胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年新發(fā)胃癌病例約占全球總數(shù)的 40% ，早診率和 5 年生存率遠(yuǎn)低于日本和韓國(guó)，是嚴(yán)重威脅居民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。胃癌的發(fā)生遵循 Correa 級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)的多階段演變過(guò)程，依次經(jīng)歷慢性胃炎、腸上皮化生（簡(jiǎn)稱(chēng)腸化）和異型增生等階段，最終發(fā)展為浸潤(rùn)性腺癌。腸化是常見(jiàn)的癌前病變，東亞人群的發(fā)病率約為 21.0% 。由于該階段的病變多局限于黏膜層，有條件通過(guò)內(nèi)鏡下切除或剝離，因此腸化階段被視為胃癌早期防控的關(guān)鍵時(shí)機(jī)。

據(jù)估計(jì)，約 2.6% 的腸化最終進(jìn)展為胃癌，其癌變風(fēng)險(xiǎn)存在顯著的個(gè)體異質(zhì)性，但僅基于形態(tài)和病理學(xué)的分類(lèi)難以準(zhǔn)確指示其惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。病變組織的分子特征解析是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)。前期研究基于胃癌組織的分子特征提出了 4 種分子亞型，指導(dǎo)個(gè)體化治療和預(yù)后評(píng)估【1】。與胃癌組織不同，腸化處于疾病進(jìn)展的中間階段，單純基于腸化樣本無(wú)法全面解析其動(dòng)態(tài)演化過(guò)程中的關(guān)鍵分子事件，難以準(zhǔn)確識(shí)別反映惡轉(zhuǎn)風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。因此，系統(tǒng)解析腸化癌變多階段的分子圖譜是鑒定腸化惡性轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的關(guān)鍵。

基因組突變是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的核心分子事件。既往研究在腫瘤樣本中檢測(cè)到的突變?yōu)檎麄€(gè)癌變過(guò)程中積累的突變。其中，部分突變?cè)谀c化等癌前病變階段已經(jīng)發(fā)生，并加速其惡轉(zhuǎn)過(guò)程，這些早期驅(qū)動(dòng)突變（ Driver mutation ）是腸化階段防控的潛在分子標(biāo)志。但是，僅基于腸化基因組的檢測(cè)，無(wú)法將這些突變從數(shù)量龐大的乘客突變（ Passenger mutation ）中區(qū)分出來(lái)。 因此， 采樣同一患者腸化與胃癌組織的配對(duì)樣本，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)生樹(shù)，建立準(zhǔn)確的突變演化軌跡，是識(shí)別這些關(guān)鍵突變的重要策略【2】。

近期，南京醫(yī)科大學(xué)靳光付/王鋮/顏財(cái)旺和 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李剛合作，在Cancer Research在線(xiàn)發(fā)表了題為Genomic Analyses Reveal the Evolving Characteristics of Intestinal Metaplasia and Gastric Cancer” 的研究論文【3】。該研究系統(tǒng)解析了腸化的基因組特征，構(gòu)建其向胃癌進(jìn)展過(guò)程中體細(xì)胞突變的動(dòng)態(tài)演化軌跡，并識(shí)別促進(jìn)其惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因（圖1）。

研究 人員 對(duì) 93 例胃癌患者的外周血、腸化組織及胃癌組織采用同步采樣設(shè)計(jì)，應(yīng)用全外顯子組測(cè)序技術(shù) 解析腸化及胃癌基因組特征 。研究發(fā)現(xiàn)，腸化整體突變負(fù)荷較低，且未檢測(cè)到拷貝數(shù)改變。 此外， 不同分子亞型胃癌患者的匹配腸化組織基因組特征差異明顯：基因組穩(wěn)定型的腸化樣本突變負(fù)荷顯著高于拷貝數(shù)不穩(wěn)定型和超突變型。 而在 基因組穩(wěn)定型中，有飲酒習(xí)慣的患者突變負(fù)荷顯著升高。

進(jìn)一步 研究人員結(jié)合 公共數(shù)據(jù)庫(kù)，共鑒定出 18 個(gè)顯著突變基因。通過(guò)系統(tǒng)發(fā)生樹(shù)構(gòu)建和克隆演化分析，將上述基因依據(jù)演化模式分為三類(lèi)：“腸化至胃癌維持型” 基因（包括 TP53 、 APC 、 PIK3CA 和 CDH1 ）、“腸化偏好型” 基因（包括 MUC6 、 BMP6 、 CFTR 和 MTRR ）和“胃癌偏好型”基因（包括 SMAD4 、 RHOA 、 FBXW7 、 RNF43 、 MAP2K7 、 ARID1A 、 ERBB2 、 ARID2 、 TGFBR2 和 CTNNB1 ）。其中“腸化至胃癌維持型” 及 “腸化偏好型” 基因 與腸化密切相關(guān) 。

“腸化至胃癌維持型”基因的突變?cè)谀c化階段已發(fā)生并在胃癌中仍存在。其中 TP53 、 APC 、 PIK3CA 為腸型和彌漫型胃癌共享的驅(qū)動(dòng)基因，而 CDH1 為彌漫型胃癌所特有。 TP53 是腸化中最常見(jiàn)的突變基因（ 12.35% ），其突變均在胃癌中保留。演化時(shí)間分析發(fā)現(xiàn)，腸化階段已發(fā)生“腸化至胃癌維持型”基因突變的患者，其進(jìn)展至胃癌的時(shí)間顯著縮短，該現(xiàn)象在腸型胃癌和彌漫型胃癌中均存在，提示此類(lèi)驅(qū)動(dòng)基因突變是腸化惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。

“腸化偏好型”基因突變則主要發(fā)生在腸化階段，部分患者胃癌樣本的基因突變消失。其中，腸化樣本中突變率最高的基因?yàn)?MUC6 ，其腸化突變率顯著高于胃癌，且胃癌樣本中突變主要以亞克隆的形式存在，提示此類(lèi)基因突變與腸化的產(chǎn)生密切相關(guān)。 MUC6 突變型腸化樣本的單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)， 34.79% 表面粘液細(xì)胞表現(xiàn)出突變型的表達(dá)特征，提示突變可能主要發(fā)生在表面粘液細(xì)胞。突變型表面粘液細(xì)胞中維持胃黏膜屏障相關(guān)基因 GKN1 和 GKN2 表達(dá)升高。

綜上所述， 該 研究系統(tǒng)解析了腸化的基因組特征，建立了其癌變過(guò)程中的突變演化軌跡，發(fā)現(xiàn)的“腸化至胃癌維持型”驅(qū)動(dòng)基因突變可作為腸化惡性轉(zhuǎn)化的生物標(biāo)志物，而“腸化偏好型”基因則為理解腸化的發(fā)生機(jī)制提供了關(guān)鍵線(xiàn)索。這些發(fā)現(xiàn)為基因組突變驅(qū)動(dòng)的胃癌在腸化階段的早期防控奠定了理論基礎(chǔ) 。

圖 1 本文 研究概述

南京醫(yī)科大學(xué)博士 生 許仙峰、 博士后 卞立軍 、博士生 李喆 為本文的并列第一作者。南京醫(yī)科大學(xué) 靳光付教授、 王鋮教授、 顏財(cái)旺副教授、 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李剛 教授為本文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4065

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma.Nature.2014;513(7517):202-209.

2. Nishimura T, Kakiuchi N, Yoshida K, et al. Evolutionary histories of breast cancer and related clones.Nature.2023;620(7974):607-614.

3. Xu X, Yan C, Bian L, et al. Genomic Analyses Reveal the Evolving Characteristics of Intestinal Metaplasia and Gastric Cancer.Cancer Res. 2025;85(16):3123-3138.

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