目前的抗抑郁治療存在起效延遲和療效不足等若干局限性推動(dòng)了對(duì)新治療策略的探索。“明星抗抑郁藥物”氯胺酮能產(chǎn)生快速且持久的抗抑郁效果，但其分子機(jī)制極其復(fù)雜仍不明確。

基于此，2025年9月16日，徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院王允教授&徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部郭琳教授研究團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“Sustained antidepressant actions of ketamine involve TAMM41-mediated transfer of astrocytic sigma-1 receptor to neuron”揭示了氯胺酮的持續(xù)抗抑郁作用涉及TAMM41介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞sigma-1受體向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)移。

在此，作者闡明了星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)移sigma-1受體（S1R）與氯胺酮的抗抑郁作用相關(guān)。從機(jī)制上講，發(fā)現(xiàn)氯胺酮激活了線粒體蛋白TAMM41，進(jìn)而通過(guò)TAMM41-心磷脂-外泌體軸促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞S1R的轉(zhuǎn)移。此外，特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TAMM41會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)類似抑郁的行為并消除氯胺酮的持續(xù)抗抑郁效應(yīng)。受這些關(guān)于內(nèi)源性外泌體遞送S1R的發(fā)現(xiàn)啟發(fā)，作者設(shè)計(jì)了一種策略，利用人紅細(xì)胞釋放的外泌體和合成的S1R mRNA構(gòu)建了包裹S1R的工程化外泌體（S1R-EXOs）。發(fā)現(xiàn)外源性的S1R-EXOs能夠有效地將S1R遞送至S1R基因敲除小鼠的神經(jīng)元中。最后，作者驗(yàn)證了外源性的S1R-EXOs具有抗抑郁樣效應(yīng)。作者的研究揭示，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TAMM41通過(guò)外泌體將S1R遞送至神經(jīng)元，是氯胺酮產(chǎn)生持續(xù)抗抑郁作用的基礎(chǔ)，為抑郁癥治療提供了新的潛在策略。

圖一 氯胺酮對(duì)S1R從星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)移的影響

為了評(píng)估星形膠質(zhì)細(xì)胞中S1R的轉(zhuǎn)移，作者首先用S1R-EGFP病毒感染C8-D1A小鼠星形膠質(zhì)樣細(xì)胞，然后收集條件培養(yǎng)基用于處理Neuro-2a小鼠神經(jīng)元樣細(xì)胞。

在C8-D1A細(xì)胞中用10 μM的氯胺酮處理后，與正常條件培養(yǎng)基相比，在24小時(shí)后在Neuro-2a細(xì)胞中明顯觀察到EGFP的存在。有趣的是，氯胺酮降低了星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)S1R的表達(dá)水平。

研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮的抗抑郁作用可能與一種特殊的“蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移”有關(guān)，星形膠質(zhì)細(xì)胞將S1R蛋白傳遞給神經(jīng)元。

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實(shí)驗(yàn)顯示，原本缺乏S1R的神經(jīng)元，在接觸了來(lái)自星形膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)液后，能獲得S1R蛋白，尤其是當(dāng)這些星形膠質(zhì)細(xì)胞被氯胺酮處理過(guò)時(shí)，這種轉(zhuǎn)移更明顯。獲得S1R后，神經(jīng)元的樹突變得更長(zhǎng)、分支更多，這是抗抑郁效應(yīng)的典型表現(xiàn)。但如果星形膠質(zhì)細(xì)胞本身沒有S1R，這種效果就消失了。

有趣的是，神經(jīng)元無(wú)法將S1R傳回給星形膠質(zhì)細(xì)胞，說(shuō)明這種轉(zhuǎn)移是“單向”的。在小鼠大腦中也觀察到類似現(xiàn)象：通過(guò)基因技術(shù)讓星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)帶標(biāo)記的S1R，注射氯胺酮3天后，這些標(biāo)記的S1R出現(xiàn)在了神經(jīng)元內(nèi)部。

這表明，氯胺酮可能通過(guò)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)移S1R蛋白發(fā)揮其快速抗抑郁作用。

圖二 氯胺酮對(duì)TAMM41的激活作用

研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可能通過(guò)直接作用于一種叫TAMM41的蛋白來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)顯示，氯胺酮能快速增加細(xì)胞內(nèi)心磷脂的含量，并在24小時(shí)后提升TAMM41蛋白水平。早期的變化提示它可能直接“結(jié)合”并激活TAMM41，而不是通過(guò)增加蛋白數(shù)量。

分子模擬和細(xì)胞熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（CETSA）證實(shí)，氯胺酮能與TAMM41直接結(jié)合，增強(qiáng)其穩(wěn)定性。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，氯胺酮可促進(jìn)TAMM41生成其下游產(chǎn)物CDP-DAG。

這表明，氯胺酮是一種能直接結(jié)合并激活TAMM41的分子，TAMM41很可能是其新的作用靶點(diǎn)。

圖三 星形膠質(zhì)細(xì)胞TAMM41對(duì)氯胺酮抗抑郁作用的影響

在揭示了TAMM41在氯胺酮誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞S1R轉(zhuǎn)移中的作用以及TAMM41作為氯胺酮分子靶點(diǎn)之后，作者進(jìn)一步探究星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TAMM41是否能夠介導(dǎo)氯胺酮的抗抑郁作用。

為了在海馬區(qū)特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TAMM41，將AAV-GFAP-CRE病毒注射到TAMM41基因條件性敲除小鼠體內(nèi)。三周后，免疫染色顯示TAMM41的敲除效率高且具有特異性。

隨后對(duì)小鼠進(jìn)行了一系列與抑郁相關(guān)的行為學(xué)測(cè)試，包括懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和糖水偏好實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，海馬區(qū)TAMM41特異性敲除小鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間明顯增加。糖水偏好率和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中的中心區(qū)域停留時(shí)間下降，但總移動(dòng)距離與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異。這些數(shù)據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞中TAMM41的缺失會(huì)導(dǎo)致類似抑郁的行為。

接下來(lái)，作者利用上述條件性敲除小鼠研究星形膠質(zhì)細(xì)胞TAMM41對(duì)氯胺酮抗抑郁作用的影響。與氯胺酮具有快速且持續(xù)抗抑郁效應(yīng)的特征一致，作者在普通小鼠中觀察到，單次注射氯胺酮后1小時(shí)和3天，其抗抑郁作用均能緩解類似抑郁的行為。而在TAMM41條件性敲除小鼠中給予氯胺酮處理后，氯胺酮的抗抑郁作用在給藥后1小時(shí)仍然存在，但在3天時(shí)已消失。這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TAMM41參與了氯胺酮的持續(xù)抗抑郁效應(yīng)，而非其快速起效的作用。

圖四 工程化外泌體包裹S1R mRNA，模擬大腦中的S1R跨細(xì)胞轉(zhuǎn)移

如前所述，內(nèi)源性外泌體遞送S1R是氯胺酮產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)的機(jī)制之一。此外，S1R的表達(dá)在抑郁癥中顯著降低。受此啟發(fā)，作者提出，外源性的工程化外泌體包裹S1R可能具備遞送S1R的能力，并有望成為一種治療抑郁癥的新策略。

為了改進(jìn)治療方法，研究人員開發(fā)了一種新型“基因快遞”S1R-EXOs：不再用傳統(tǒng)細(xì)胞生產(chǎn)外泌體，而是利用人紅細(xì)胞來(lái)源的外泌體，里面包裹著能制造S1R蛋白的mRNA。實(shí)驗(yàn)證明，這種外泌體能順利進(jìn)入神經(jīng)元，并“指揮”細(xì)胞生產(chǎn)出有功能的S1R蛋白：不僅蛋白成功表達(dá)，還激活了下游的ERK信號(hào)通路。

在小鼠體內(nèi)，注射后24小時(shí)，這些外泌體就能大量進(jìn)入大腦，尤其富集在與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的前額葉皮層且主要被神經(jīng)元吸收。在S1R缺失的小鼠中，單次注射就能顯著提升S1R水平并激活相關(guān)通路。

這說(shuō)明，S1R-EXOs能有效模擬氯胺酮引起的S1R轉(zhuǎn)移過(guò)程，是一種安全、高效的新型治療策略，有望用于快速抗抑郁治療。

總結(jié)

作者證明了氯胺酮能夠直接結(jié)合線粒體蛋白TAMM41，通過(guò)外泌體促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的S1R向神經(jīng)元轉(zhuǎn)移。敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TAMM41會(huì)抑制氯胺酮的持續(xù)抗抑郁作用。與內(nèi)源性外泌體介導(dǎo)S1R轉(zhuǎn)移的治療效應(yīng)一致，外源性的工程化S1R-EXOs能夠產(chǎn)生類似氯胺酮的抗抑郁樣效應(yīng)。本研究揭示了氯胺酮抗抑郁作用的新分子機(jī)制，為抑郁癥的治療提供了潛在的新策略。包裹S1R的外泌體是一條極具前景的途徑，值得進(jìn)一步深入探索。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03248-x

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