撰文 |Sure

孕期因環(huán)境、心理、社會等因素產(chǎn)生的持續(xù)性應激狀態(tài)會給孕婦帶來孕期壓力。這類孕期壓力會激活母體的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，分泌糖皮質激素。HPA軸是機體應對壓力的核心系統(tǒng)，下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）刺激垂體釋放促腎上腺皮質激素（ACTH），ACTH刺激腎上腺分泌糖皮質激素。母體的激素水平不僅影響自身，還通過胎盤和羊水直接塑造胎兒發(fā)育環(huán)境。既往研究認為孕期壓力與后代的神經(jīng)行為異常（焦慮、抑郁、注意力缺陷）、代謝疾?。ǚ逝帧⑻悄虿。?、免疫相關疾?。ㄏ⑦^敏）等相關。

胎兒免疫系統(tǒng)從妊娠早期就開始形成，出生前已具備基本功能。胎兒免疫系統(tǒng)相對偏向耐受，以避免對母體產(chǎn)生排斥反應。出生后，免疫系統(tǒng)需要快速適應外界環(huán)境（病原體、機械刺激、微生物群）。胎兒期的免疫系統(tǒng)對母體激素、營養(yǎng)、炎癥狀態(tài)非常敏感，容易被編程，影響出生后的免疫反應模式。嬰幼兒濕疹（Atopic Dermatitis, AD）是最常見的兒童慢性炎癥性皮膚病之一，發(fā)病率在全球兒童中約15–30%【1,2】。流行病學研究提示，孕期壓力越大，孩子濕疹風險越高，但一直缺少因果性的生物學機制證據(jù)。

近日，來自法國圖盧茲大學的Nicolas Gaudenzio課題組在Nature上發(fā)表了論文Maternal stress triggers early-life eczema through fetal mast cell programming。在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)孕期壓力通過母體糖皮質激素波動在胎兒肥大細胞和感覺神經(jīng)上留下高敏印記，使嬰兒出生后輕微摩擦即可引發(fā)濕疹樣炎癥，而這一表型可隨細胞更替自然緩解。

為了研究孕期壓力與嬰幼兒濕疹之間的因果關系，作者利用小鼠進行產(chǎn)前壓力建模，孕鼠在胚胎發(fā)育第13-18天接受束縛加強光刺激，每天3次，每次30分鐘。這種刺激并不會影響母體體重、胎仔數(shù)量、后代出生體重。第8周的子代在外觀和組織學上與對照組相同，皮膚屏障蛋白的分布與豐度也無明顯差異。但是，作者發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮水分流失在第3周和第8周顯著升高，說明皮膚屏障功能受損。此外，在靜息狀態(tài)下，第8周子代血清中IL-5和IL-9水平升高，還伴隨IL-7、趨化因子CXCL9增高，這提示孕期刺激會導致子代免疫系統(tǒng)向過敏或炎癥傾斜。

隨后，作者通過輕度剝脫實驗（膠帶輕剝皮膚）發(fā)現(xiàn)，對照組子代不會誘發(fā)炎癥反應，但孕期刺激組子代在第3和8周時迅速出現(xiàn)濕疹樣皮損和表皮增厚表型異常。同時，持續(xù)背部濕摩擦模擬嬰兒濕潤褶皺處的摩擦，也能觀察到對照組子代正常，孕期刺激組子代出現(xiàn)嚴重濕疹樣表型。對這類濕疹樣表型的炎癥特征進行分析發(fā)現(xiàn)，與成年特應性皮炎不同，孕期刺激組子代沒有出現(xiàn)廣泛的系統(tǒng)性II型炎癥，但角質細胞炎癥標志物角蛋白6（K6）高表達?；虮磉_譜呈現(xiàn)I型、II型、調節(jié)型、17型混合炎癥特征，符合臨床兒童濕疹的常見模式。并且這類濕疹在子代發(fā)育至24周時只表現(xiàn)為短暫干燥，不再出現(xiàn)濕疹或表皮增厚，符合臨床中兒童濕疹隨年齡自發(fā)緩解的現(xiàn)象。至此，作者通過建模和表型分析為我們展現(xiàn)了一個模擬孕期壓力導致嬰幼兒濕疹的模型，在小鼠中證實了兩者之間的確存在因果關系。

接下來，作者利用該模型研究導致嬰幼兒濕疹嚴重瘙癢和觸覺敏感的神經(jīng)機制。行為學層面，孕期刺激組子代在面對von Frey單絲刺激時出現(xiàn)回避或搔抓反應的閾值更低，并且更快試圖去掉黏貼在皮膚表面的小膠帶。這說明孕期刺激組子代對輕微摩擦或觸碰更敏感。背根神經(jīng)節(jié)（DRG）里匯集了傳入皮膚的感覺神經(jīng)元。作者研究發(fā)現(xiàn)，孕期刺激組子代肽能神經(jīng)元（負責疼痛/灼燒感）相關基因下調（TRPV1、Calca），非肽能神經(jīng)元 + C型低閾機械感受器（負責輕觸/摩擦感）相關基因上調（MrgprD、Th、Cacna1h、P2YR1）。這說明孕期刺激組子代的神經(jīng)譜系發(fā)生了重編程，對疼痛刺激的敏感性降低，對輕觸刺激的敏感性增強。組織學層面，作者發(fā)現(xiàn)孕期刺激組子代的皮膚里，感覺神經(jīng)纖維更密，總神經(jīng)纖維標志（Tubβ3+）增加，c-LTMR標志（TH+）、非肽能神經(jīng)標志（IB4+）、有髓低閾神經(jīng)（NFH+）都更豐富。這說明孕期刺激組子代的神經(jīng)系統(tǒng)不僅分子功能發(fā)生了改變，解剖結構也更緊密。但是，作者發(fā)現(xiàn)去掉疼痛相關神經(jīng)（TRPV1+），或者用遺傳工具去除大量感覺神經(jīng)，皮膚依舊會在摩擦后發(fā)炎，且切斷交感神經(jīng)也無效。這說明神經(jīng)系統(tǒng)的改變導致子代更癢、更不舒服，但濕疹炎癥并不受其影響。

作者繼續(xù)研究為什么孕期壓力導致子代更易產(chǎn)生炎癥反應。通過scRNA-seq分析子代皮膚中所有CD45+免疫細胞，發(fā)現(xiàn)肥大細胞的差異表達基因數(shù)量最多。在肥大細胞的胞質中充滿了囊泡、顆粒，里面儲存了各種炎癥介質。在這些差異表達基因中富集了富集顆粒形成/轉運（Vamp8、Sdc4、Rac1）、活化與代謝（ApoE、S100家族、ATP合成片段、RAMP1）等基因。在靜息狀態(tài)下就能看到外排的顆粒，提示肥大細胞處于預激活/易脫顆粒的高敏閾值。作者通過兩條獨立的方法讓小鼠缺失肥大細胞，研究發(fā)現(xiàn)孕期壓力組子代對輕度濕摩擦的抵抗閾值大大提高，幾乎不再出現(xiàn)濕疹樣皮損。但是，由感覺神經(jīng)系統(tǒng)重塑導致的機械高敏（搔癢）仍然存在。當小鼠發(fā)育至24周時，在第8周觀察到的轉錄與染色質開放差異基本回歸至正常狀態(tài)，這提示我們孕期壓力導致的子代肥大細胞重編程不是永久的改變，而是一種可逆的狀態(tài)。譜系追蹤發(fā)現(xiàn)，胚胎發(fā)育第18.5天時最易脫顆粒的肥大細胞來源于卵黃囊，而非造血干細胞來源。在子代第8周皮膚中的肥大細胞也是以卵黃囊來源為主，但在第24周這些細胞被置換掉，與表型消退時間吻合，這也解釋了為什么新生兒濕疹會隨著發(fā)育逐漸消失。

隨后，作者探究了孕期壓力—母體內分泌—胎兒之間的聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)發(fā)育期的感覺神經(jīng)元與胚胎/胎皮肥大細胞高表達糖皮質激素受體（NR3C1），而β2腎上腺素受體（ADRB2）在這兩類細胞上很低；對照地，皮膚巨噬細胞則相反（ADRB2高、NR3C1低）。這些結果將壓力反應的交感—腎上腺髓質軸（SAM）—腎上腺素/去甲腎上腺素排除，下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPA）—糖皮質激素在其中的作用凸顯。經(jīng)過孕期壓力刺激后，羊水與母體血液中的糖皮質激素顯著升高，在胚胎體內與出生后未檢測到升高。把胚胎發(fā)育至18.5天的肥大細胞分選出來培養(yǎng)，分別加入糖皮質激素/孕期壓力組羊水/對照組羊水，前兩者直接刺激肥大細胞脫顆粒，而對照組羊水則無此效果，直接證明了糖皮質激素本身就能驅動胎兒肥大細胞重編程。作者還通過在每次應激刺激前給母體添加metyrapone阻斷糖皮質激素合成，發(fā)現(xiàn)metyrapone+孕期壓力子代在輕度持續(xù)濕摩擦下不再出現(xiàn)濕疹、表皮增厚等皮損，更進一步證實了母體面對壓力產(chǎn)生的糖皮質激素是導致子代新生兒濕疹的母體誘因。

最后，作者將他們的發(fā)現(xiàn)與人類數(shù)據(jù)關聯(lián)起來。通過分析人類胚胎單細胞數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)人類胚胎期的感覺神經(jīng)與皮膚胚胎肥大細胞同樣存在NR3C1高、ADRB2低的表達模式。孕婦隊列分析發(fā)現(xiàn)，過敏體質孕婦在妊娠早期（6–10周）的血皮質醇顯著高于非過敏孕婦。雖然這不是直接的因果證明，但提供了易感群體（有特應/過敏背景）往往處在更高的糖皮質激素背景的現(xiàn)實關聯(lián)，并且提示我們關鍵窗口期在孕早中期而非分娩期，與早期編程肥大細胞的觀點吻合。

總的來說，這項研究揭示了一個新的病因鏈條：孕期壓力通過激活母體下丘腦–垂體–腎上腺軸，引發(fā)羊水和母體血液中糖皮質激素短時升高，從而在子代胎皮肥大細胞和感覺神經(jīng)上留下高敏印記。出生后，這些細胞在遇到輕微摩擦時就會異常激活，導致濕疹樣炎癥與機械高敏感。這些發(fā)現(xiàn)首次提供了產(chǎn)前壓力與新生兒特應性皮炎之間的生物學因果聯(lián)系，解釋了為什么嬰兒濕疹常常在褶皺、摩擦處發(fā)生，以及為何部分病例會隨年齡自愈。這不僅深化了對濕疹發(fā)病機制的理解，也提示了潛在的干預窗口，比如孕期激素調控，或針對肥大細胞/感覺神經(jīng)的預防策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09419-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Langan, S. M., Irvine, A. D. & Weidinger, S. Atopic dermatitis.Lancet396, 345–360 (2020).

2. Bieber, T. et al. Clinical phenotypes and endophenotypes of atopic dermatitis: where are we, and where should we go?J. Allergy Clin. Immunol.139, S58–S64 (2017).

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