【導(dǎo)讀】遠處轉(zhuǎn)移和免疫逃逸是結(jié)直腸癌（CRC）治療成功的主要障礙。轉(zhuǎn)移與免疫逃逸之間的聯(lián)系以及它們的治療意義仍不清楚。

9月15日，廣州醫(yī)科大學(xué)/中山大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“LncRNA-CTD suppresses metastasis and immune evasion by modulating snail1 and MHC-I expression in colorectal cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新型長鏈非編碼 RNA（lncRNA-CTD），其在結(jié)直腸癌（CRC）中表達下調(diào)，并與轉(zhuǎn)移和免疫治療反應(yīng)相關(guān)。從機制上講，lncRNA 與 smad2 的相互作用阻止了 smad2 的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，從而抑制了 snail1 的表達，進而抑制了 CRC 的轉(zhuǎn)移。此外，lncRNA-CTD 基因傳遞療法與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用對腫瘤生長抑制具有協(xié)同作用。

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e011766-8

研究背景

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥類型，也是癌癥死亡的第二大原因。2024 年，美國預(yù)計約有 152810 例新發(fā)病例和 53010 例死亡病例。隨著對癌癥分子層面的理解不斷深入，癌癥治療的多種方法也迅速發(fā)展。早期結(jié)直腸癌可通過手術(shù)治愈，有時還需輔助化療，全身化療一直是延長患者生存期的主要治療手段；然而，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的生存率仍不足 15%。近期研究表明，免疫檢查點阻斷（ICB）已被證實對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療具有臨床療效。然而，在改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者臨床結(jié)局和生存率方面仍存在不足。因此，闡明結(jié)直腸癌的分子機制并開發(fā)關(guān)鍵治療靶點，對于有效治療結(jié)直腸癌而言，既緊迫又至關(guān)重要。

長鏈非編碼 RNA-CTD 抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和免疫逃逸

02

研究人員構(gòu)建了過表達 lncRNA-CTD 的人 CRC 細胞系。一系列實驗表明，lncRNA-CTD 對 CRC 細胞在體外的增殖以及在無胸腺裸鼠中的異種移植生長沒有顯著影響。然而，lncRNA-CTD 能有效抑制 CRC 細胞在體外的侵襲以及在體內(nèi)通過尾靜脈注射建立的肺轉(zhuǎn)移模型中的轉(zhuǎn)移。同樣，lncRNA-CTD 在 CT26 小鼠結(jié)腸癌細胞中過表達。lncRNA-CTD 對 CT26 細胞在體外的增殖以及在無胸腺裸鼠中的生長沒有顯著影響，但能抑制其在體外的侵襲。意外的是，lncRNA-CTD 顯著抑制了通過皮下注射 CT26 細胞到 BALB/c 免疫功能正常小鼠體內(nèi)形成的異種移植瘤的生長，而在無胸腺裸鼠中則未檢測到顯著差異。此外，為了更好地模擬體內(nèi) CRC 進展的微環(huán)境，研究人員將過表達 lncRNA-CTD 的熒光素酶標記 CT26 細胞通過手術(shù)原位注射到 BALB/c 小鼠盲腸漿膜下?；隗w內(nèi)生物發(fā)光隨時間變化的測量結(jié)果，長鏈非編碼 RNA-CTD 能夠有效抑制原位結(jié)直腸癌的生長以及肝臟中的轉(zhuǎn)移負荷。這些結(jié)果表明，長鏈非編碼 RNA-CTD 對結(jié)直腸癌細胞的增殖沒有顯著影響，但能抑制結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移和免疫逃逸。

長鏈非編碼 RNA-CTD 抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和免疫逃逸

結(jié)論

03

綜上，這些研究發(fā)現(xiàn)共同揭示了長鏈非編碼 RNA - CTD 抑制轉(zhuǎn)移和促進抗腫瘤免疫的一種此前未被重視的分子機制，可能為結(jié)直腸癌的靶向治療策略提供新的見解。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e011766-8

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