導(dǎo)語

大腦是一個由多個相互連接的腦區(qū)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，理解這些腦區(qū)之間信息如何流動，是揭示大腦工作機(jī)制的核心問題之一。傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)連接（SC）和功能連接（FC）難以揭示信息在大腦中的方向性傳遞與因果結(jié)構(gòu)。有效連接（EC）則通過捕捉腦區(qū)之間的因果交互，彌補(bǔ)了這一關(guān)鍵空白但往往依賴侵入式操作，且難以擴(kuò)展到全腦尺度。近年來，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）在神經(jīng)數(shù)據(jù)建模中展現(xiàn)出巨大潛力。將擾動分析引入 ANN 的框架是一種非常有前景的因果推斷方法。自然·方法（Nature Methods）南方科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系劉泉影團(tuán)隊(duì)提出了神經(jīng)擾動推斷（Neural Perturbational Inference, NPI）框架，通過訓(xùn)練 ANN 建模大尺度神經(jīng)動力學(xué)，并在模型中系統(tǒng)性地施加虛擬擾動，進(jìn)而繪制出全腦范圍的 EC 圖譜，該能夠識別全腦 EC 的方向、強(qiáng)度，以及興奮/抑制特征。相關(guān)研究成果發(fā)表在期刊。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)擾動推斷，結(jié)構(gòu)連接，功能連接，有效連接，因果推斷，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

彭愷寧丨作者

羅子翔、梁智超、劉泉影丨校對

2025年4月22日，南方科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系劉泉影團(tuán)隊(duì)在Nature Methods雜志發(fā)表題為《Mapping effective connectivity by virtually perturbing a surrogate brain》的研究論文。該論文以南方科技大學(xué)羅子翔 (碩士生，已港科大讀博) 為第一作者。南方科技大學(xué)學(xué)生彭愷寧、梁智超、蔡盛源 (RA，已出國讀博)、李丹、徐宸宇 (本科生，已出國讀博)，香港科技大學(xué)胡禹教授，香港浸會大學(xué)周昌松教授合作參與。南方科技大學(xué)劉泉影教授為該工作的唯一通訊作者。

圖1 | 基于AI模型構(gòu)建的個體化孿生腦可以預(yù)測大腦的未來狀態(tài)

本文提出了一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的AI孿生腦構(gòu)建方法，并通過虛擬擾動AI孿生腦來推斷腦網(wǎng)絡(luò)因果關(guān)系。該方法被稱為神經(jīng)擾動推斷 (Neural Perturbational Inference, NPI)。首先，NPI以自監(jiān)督的形式訓(xùn)練人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來建模腦網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)，將其作為AI孿生腦。然后，通過對AI孿生腦的每個腦區(qū)施加虛擬擾動，預(yù)測其他腦區(qū)的響應(yīng)，從而刻畫全腦有效連接關(guān)系。

通過使用NPI技術(shù)，我們首次發(fā)布了人腦有效連接圖譜，刻畫了腦區(qū)間因果連接的方向、強(qiáng)度、正負(fù)。該有效連接圖譜可用于指導(dǎo)神經(jīng)調(diào)控靶點(diǎn)的選擇、調(diào)控效果的預(yù)測。

NPI代碼見本文最后。

論文引用：Zixiang Luo, Kaining Peng, Zhichao Liang, Shengyuan Cai, Chenyu Xu, Dan Li, Yu Hu, Changsong Zhou & Quanying Liu*, Mapping effective connectivity by virtually perturbing a surrogate brain. Nature Methods (2025). https://doi.org/10.1038/s41592-025-02654-x

1. 引言

大腦是一個由多個相互連接的腦區(qū)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，這些區(qū)域協(xié)同處理外部信息，從而支持我們的感知、行為與認(rèn)知功能。理解這些腦區(qū)之間信息如何流動，是揭示大腦工作機(jī)制的核心問題之一。常用的腦連接度量包括結(jié)構(gòu)連接（SC）和功能連接（FC），前者描述大腦區(qū)域之間的物理連線，后者反映神經(jīng)活動之間的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性[1]。然而，它們都難以揭示信息在大腦中的方向性傳遞與因果結(jié)構(gòu)。有效連接（EC）則通過捕捉腦區(qū)之間的因果交互，彌補(bǔ)了這一關(guān)鍵空白。它不僅有助于揭示大腦的信息處理機(jī)制，還在神經(jīng)調(diào)控和腦疾病治療中具有重要應(yīng)用價值。

實(shí)驗(yàn)測量 EC 的方法，如光遺傳學(xué)或深部腦刺激，雖然可以直接觀察因果關(guān)系，但往往依賴侵入式操作，且難以擴(kuò)展到全腦尺度。計(jì)算方法作為非侵入式的替代，近年來受到廣泛關(guān)注，但依然存在諸多挑戰(zhàn)：模型驅(qū)動方法依賴結(jié)構(gòu)假設(shè)，容易受到模型偏差影響；現(xiàn)有的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法雖可捕捉方向性，但在估計(jì)連接強(qiáng)度、識別興奮/抑制特性方面能力有限。此外，不同方法對 EC 的定義也不一致，導(dǎo)致推斷結(jié)果常出現(xiàn)分歧。

近年來，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）在神經(jīng)數(shù)據(jù)建模中展現(xiàn)出巨大潛力。將擾動分析引入 ANN 的框架提供了一種有前景的因果推斷方法，可以通過調(diào)控輸入變量并觀察輸出響應(yīng)，推斷神經(jīng)系統(tǒng)的因果結(jié)構(gòu)。這種方法在概念上與神經(jīng)科學(xué)中經(jīng)典的“擾動-記錄”范式相呼應(yīng)。

為此，我們提出了神經(jīng)擾動推斷（Neural Perturbational Inference, NPI）框架。該方法通過訓(xùn)練 ANN 建模大尺度神經(jīng)動力學(xué)，并在模型中系統(tǒng)性地施加虛擬擾動，進(jìn)而繪制出全腦范圍的 EC 圖譜。NPI 框架能夠識別全腦 EC 的方向、強(qiáng)度，以及興奮/抑制特征。通過使用多種具有已知真實(shí) EC 的生成模型，我們驗(yàn)證了 NPI 框架的有效性。此外，NPI 推斷的結(jié)果還與皮層-皮層誘發(fā)電位（CCEP）高度一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在反映真實(shí)大腦因果交互方面的準(zhǔn)確性。

2. 結(jié)果

神經(jīng)擾動推斷(NPI)框架

NPI 是一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的 EC 推斷框架，它采用 ANN 作為數(shù)字孿生腦，從而能夠高效地在全腦范圍內(nèi)施加擾動并記錄響應(yīng)。

腦功能成像和電生理記錄能夠提供多個腦區(qū)的活動記錄，但這些腦區(qū)在信息處理過程中是如何交互的仍不清楚（圖 2a）。首先，我們訓(xùn)練一個 ANN，使其能夠根據(jù)前面三個時間點(diǎn)的狀態(tài)預(yù)測下一個時間點(diǎn)的腦活動，訓(xùn)練目標(biāo)是最小化單步預(yù)測誤差（圖 2b）。為了驗(yàn)證該 ANN 是否能夠捕捉腦區(qū)之間的交互關(guān)系，我們將其預(yù)測輸出遞歸地反饋回模型，以產(chǎn)生模型生成的神經(jīng)信號（圖 2e）。我們使用人類靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）數(shù)據(jù)，將由模型生成的信號計(jì)算得到的功能連接（model FC）與真實(shí) rs-fMRI 數(shù)據(jù)計(jì)算得到的功能連接（empirical FC）進(jìn)行比較，兩者表現(xiàn)出極高的相關(guān)性，表明 ANN 有效捕捉了腦區(qū)間的功能依賴關(guān)系（圖 2f）。這表明，訓(xùn)練后的 ANN 可作為可靠的數(shù)字孿生腦，用于虛擬擾動。

之后，我們對 ANN 中每個節(jié)點(diǎn)進(jìn)行擾動，每個節(jié)點(diǎn)代表一個特定的腦區(qū)（圖 2c）。擾動通過在選定節(jié)點(diǎn)的輸入數(shù)據(jù)上施加脈沖信號實(shí)現(xiàn)（圖 2g）。通過比較目標(biāo)區(qū)域在擾動輸入與基線輸入下輸出結(jié)果的差異，可以推斷從源區(qū)域（被擾動區(qū)域）到目標(biāo)區(qū)域的EC。如果目標(biāo)區(qū)域活動增強(qiáng)，則表示存在興奮性EC；若活動減弱，則表示為抑制性 EC（圖 2h）。通過對所有節(jié)點(diǎn)依次施加擾動，我們可以刻畫全腦任意兩個腦區(qū)之間的 EC 連接（圖 2d）。

我們使用多種已知真實(shí) EC 的生成模型驗(yàn)證了 NPI 框架的有效性（圖 2i）。當(dāng)應(yīng)用于 rs-fMRI 數(shù)據(jù)時，NPI 揭示了人腦 EC 的特征（圖 2j）。

圖2 | NPI 通過虛擬擾動數(shù)字孿生腦推斷 EC

在生成模型上驗(yàn)證 NPI 的有效性

本文使用已知真實(shí)有效連接（ground-truth EC）的生成模型對 NPI 的性能進(jìn)行了測試。使用了三個模擬數(shù)據(jù)集：一個由循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）模型生成（圖 3a–h），另外兩個來自 fMRI 的生成模型（圖 3i–p）。ground-truth EC 是通過將“擾動-記錄”范式直接應(yīng)用于生成模型上獲得的。我們將 NPI 推斷的 EC 和 ground-truth EC 進(jìn)行比較以評估其性能。

以 RNN 生成模型為例，我們構(gòu)建了一個具有預(yù)定義連接結(jié)構(gòu)的 RNN 模型，并使用該模型生成神經(jīng)活動數(shù)據(jù)（圖 3a–b）。隨后，我們訓(xùn)練 ANN 作為數(shù)字孿生腦，使其學(xué)習(xí) RNN 生成數(shù)據(jù)的動力學(xué)，并通過遞歸預(yù)測產(chǎn)生模擬神經(jīng)信號（圖 3c）。由此生成的 model FC 與 empirical FC 高度一致（圖 3d），驗(yàn)證了模型的學(xué)習(xí)能力。接著，我們在 ANN 上系統(tǒng)地施加擾動，推斷出節(jié)點(diǎn)間的 EC（圖 3e）。NPI 推斷的 EC 與 ground-truth EC（圖 3f）之間具有極高的相關(guān)性，顯著優(yōu)于格蘭杰因果等傳統(tǒng)方法（圖 3g）。此外，我們還考察了 NPI 在不同條件下的穩(wěn)健性，包括擾動強(qiáng)度、系統(tǒng)噪聲、數(shù)據(jù)長度和網(wǎng)絡(luò)規(guī)模（圖 3h）。結(jié)果顯示，NPI 在大多數(shù)參數(shù)設(shè)置下都保持了穩(wěn)定且準(zhǔn)確的推斷性能，尤其是在數(shù)據(jù)量充足的情況下，擴(kuò)展到更大規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)上也能維持良好的表現(xiàn)。

為進(jìn)一步評估 NPI 在神經(jīng)數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)，我們將其應(yīng)用于兩個 fMRI 仿真數(shù)據(jù)集（圖 3i–p）。結(jié)果顯示，即使在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和模擬 fMRI 動力學(xué)的條件下，NPI 依然能夠穩(wěn)健地識別出節(jié)點(diǎn)間的因果關(guān)系，具備出色的準(zhǔn)確性與通用性。

圖3 | 在真實(shí)數(shù)據(jù)上驗(yàn)證 NPI 的有效性

NPI 得到的人腦 EBC

我們將 NPI 應(yīng)用到 HCP 數(shù)據(jù)集[2]中 800 名被試的 rs-fMRI 數(shù)據(jù)上，為每位被試分別訓(xùn)練個體化的 ANN，腦區(qū)劃分采用 MMP 腦圖譜[3]。

在比較不同的輸入配置后，我們發(fā)現(xiàn)使用前三個時間步預(yù)測下一個時間步的模型優(yōu)于僅使用單個時間步的模型，且 model FC 和 empirical FC 高度相關(guān)（圖 4c-d）。因此，我們采用三步輸入的 MLP 模型作為后續(xù)分析的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)。我們分別對每位被試的個體化數(shù)字孿生腦進(jìn)行擾動分析，隨后將所有被試的個體化 EC 平均，得到群體水平的人腦有效連接圖譜（effective brain connectome, EBC）（圖 4a）。EBC 中的正值代表興奮性連接，負(fù)值代表抑制性連接。與 FC 相比，EC 更好地捕捉了源區(qū)域?qū)ζ渌麉^(qū)域的抑制性調(diào)控作用（圖 4e）。

通過分析 EBC，我們發(fā)現(xiàn)，興奮性和抑制性 EC 的強(qiáng)度分別服從對數(shù)正態(tài)分布（圖 4f-g）。最強(qiáng)的興奮性連接主要分布在功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部，而最強(qiáng)的抑制性連接則更多出現(xiàn)在跨網(wǎng)絡(luò)和跨半球之間（圖 4f-g）。為了分析每個節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要程度，本文二值化了 EBC 矩陣并計(jì)算了每個節(jié)點(diǎn)的度，發(fā)現(xiàn)與其他區(qū)域聯(lián)系緊密的腦區(qū)廣泛分布于多個功能網(wǎng)絡(luò)，顯示出高中心性區(qū)域的廣泛分布（圖 4h）。

圖4 | NPI首次繪制出人腦有效連接組

NPI 得到的 EC 穩(wěn)健，且受 SC 支撐

為了評估 NPI 在 fMRI 數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)與腦區(qū)數(shù)的關(guān)系，我們將其應(yīng)用于不同分辨率的 Schaefer 腦圖譜[4]，腦區(qū)數(shù)量從 100 逐步增加至 1000 個（圖 5a–b）。隨著分區(qū)數(shù)量增加，預(yù)測性能略有下降，這可能是由于更高的數(shù)據(jù)量要求（圖 3h）。盡管如此，模型對 FC 的恢復(fù)效果在不同尺度下穩(wěn)定（圖 5b），說明 NPI 框架在不同粒度下具有一致的表現(xiàn)。

此外，我們評估了 NPI 框架在不同條件下的穩(wěn)健性，包括不同 ANN 初始化方式、不同 fMRI 掃描時間段、不同被試間、以及跨數(shù)據(jù)集的結(jié)果的一致性（圖 5c–e）。結(jié)果顯示，NPI 對 ANN 初始化具有良好的魯棒性，能夠穩(wěn)定地提取個體化連接特征，且結(jié)果可在不同數(shù)據(jù)集上重復(fù)。

我們還研究了 NPI 推斷的 EBC 與 SC 之間的關(guān)系。我們使用 HCP 數(shù)據(jù)集得到的 SC 與 NPI 推斷的 EBC 進(jìn)行對比。分析發(fā)現(xiàn)，兩者之間存在顯著相關(guān)性（圖 5f），進(jìn)一步表明大腦解剖結(jié)構(gòu)在功能通信中的重要作用。

圖5 | NPI 得到的 EC 穩(wěn)健，且受 SC 支撐

NPI 框架可支撐臨床應(yīng)用

為評估 NPI 的臨床價值，我們使用 F-TRACT 項(xiàng)目[5]提供的 CCEP 數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。該數(shù)據(jù)集基于癲癇患者的立體腦電圖（SEEG）記錄（圖 6b）構(gòu)建了群體水平的 CCEP 連接矩陣（圖 6a）。該矩陣反映了神經(jīng)信號在皮層間的傳播路徑，是用于驗(yàn)證 NPI 推斷的 EBC 的理想?yún)⒖紭?biāo)準(zhǔn)。

我們將基于 HCP 數(shù)據(jù)集得到的群體平均 EBC 與 CCEP 連接矩陣進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者在全腦水平上的相關(guān)性顯著高于 FC 與 CCEP 的相關(guān)性。這表明，NPI 推斷得到的 EBC 能準(zhǔn)確反映神經(jīng)刺激后的信號傳播路徑，揭示潛在的因果結(jié)構(gòu)。

為了進(jìn)一步展示 EBC 在指導(dǎo)神經(jīng)刺激中的潛力，我們比較了 CCEP 與 NPI 推斷的輸出連接（output EC）和輸入連接（input EC）之間的關(guān)系。在 EBC 矩陣中，一行代表某一區(qū)域?qū)λ衅渌麉^(qū)域的輸出，即 output EC；一列代表其他區(qū)域?qū)δ骋荒繕?biāo)區(qū)域的輸入，即 input EC（圖 6e）。結(jié)果表明，無論是 input EC 還是 output EC，NPI 推斷的結(jié)果都與 CCEP 的空間模式高度一致，顯著優(yōu)于 FC（圖 6f–g）。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了 NPI 能夠精確捕捉特定區(qū)域間的因果傳播路徑的結(jié)論。

值得注意的是，NPI 相較于 CCEP 還具備額外優(yōu)勢。CCEP 要求對患者進(jìn)行侵入式電刺激和數(shù)據(jù)采集，每位患者只能提供少量刺激和記錄位點(diǎn)的數(shù)據(jù)，因此必須跨個體整合才能構(gòu)建全腦的連接圖譜。而 NPI 完全基于非侵入的 rs-fMRI 數(shù)據(jù)建模，具有更強(qiáng)的通用性與可推廣性。因此，NPI 在研究和臨床應(yīng)用中更加靈活便捷，潛力巨大。

圖6 | 使用 CCEP 驗(yàn)證 NPI 框架得到的 EC

3. NCClab 的討論

本文提出的 NPI 框架通過模擬“擾動-記錄”范式為非侵入地推斷全腦 EC 提供了一種新路徑。相較于 FC，NPI 刻畫的 EC 具有因果意義，能夠反映腦區(qū)之間的信息傳遞方向及調(diào)控關(guān)系；同時，相比已有的EC計(jì)算方法，NPI 具備更強(qiáng)的靈活性與泛化能力，能夠在無需假設(shè)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的前提下，僅依賴 rs-fMRI 數(shù)據(jù)推斷出全腦因果圖譜。

NPI提出訓(xùn)練AI模型自監(jiān)督學(xué)習(xí)腦網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)，將訓(xùn)練的AI作為“替代大腦”，在AI模型中進(jìn)行虛擬擾動，并記錄擾動對其他腦區(qū)的影響，從而構(gòu)建出具有生理可解釋性的因果關(guān)系。我們在模擬數(shù)據(jù)、rs-fMRI 數(shù)據(jù)中均驗(yàn)證了 NPI 的有效性，強(qiáng)調(diào)了該方法的臨床潛力。

NPI框架仍存在若干待完善之處。首先，NPI是一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法，依賴于數(shù)據(jù)的質(zhì)量和size，在時序長度有限、腦區(qū)維度過高、信號質(zhì)量不佳的情境下，其建模與推斷能力仍需加強(qiáng)。其次，NPI方法目前主要在 rs-fMRI 數(shù)據(jù)中驗(yàn)證，未來需要進(jìn)一步將AI孿生腦的建模方法擴(kuò)展至任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)、EEG\MEG等其他模態(tài)的神經(jīng)數(shù)據(jù)、以及SEEG這類稀疏觀測的數(shù)據(jù)中，這需要更多的AI模型結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、損失函數(shù)和訓(xùn)練方法的設(shè)計(jì)。

未來的研究方向有廣泛的擴(kuò)展空間：其一，通過引入結(jié)構(gòu)連接、行為表型等外部先驗(yàn)，構(gòu)建多模態(tài)數(shù)據(jù)融合的 NPI 框架，提升模型對 EC 的推斷能力；其二，在群體預(yù)訓(xùn)練模型的基礎(chǔ)上引入個體微調(diào)策略，在短數(shù)據(jù)上實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個體化 EC 推斷；其三，拓展擾動設(shè)計(jì)與模擬方式，使 NPI 支持不同強(qiáng)度、持續(xù)時間或多點(diǎn)聯(lián)合擾動，從而服務(wù)于閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控等更具挑戰(zhàn)性的應(yīng)用場景。

NPI的代碼開源：github.com/ncclab-sustech/NPI

原文鏈接：http://www.nature.com/articles/s41592-025-02654-x

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參考文獻(xiàn)

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計(jì)算神經(jīng)科學(xué)第三季讀書會

從單個神經(jīng)元的放電到全腦范圍的意識涌現(xiàn)，理解智能的本質(zhì)與演化始終是一個關(guān)于尺度的問題。更值得深思的是，無論是微觀的突觸可塑性、介觀的皮層模塊自組織，還是宏觀的全局信息廣播，不同尺度的動力學(xué)過程都在共同塑造著認(rèn)知與意識。這說明，對心智的研究從最初就必須直面一個核心挑戰(zhàn)：局部的神經(jīng)活動如何整合為統(tǒng)一的體驗(yàn)？局域的網(wǎng)絡(luò)連接又如何支撐靈活的智能行為？

繼「」與「」讀書會后，集智俱樂部聯(lián)合來自數(shù)學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和計(jì)算機(jī)的一線研究者共同發(fā)起，跨越微觀、介觀與宏觀的視角，探索意識與智能的跨尺度計(jì)算、演化與涌現(xiàn)。重點(diǎn)探討物理規(guī)律與人工智能如何幫助我們認(rèn)識神經(jīng)動力學(xué)，以及神經(jīng)活動跨尺度的計(jì)算與演化如何構(gòu)建微觀與宏觀、結(jié)構(gòu)與功能之間的橋梁。

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