吃了好幾種藥，血壓還是降不下來(lái)？一種新藥或帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)。

近期，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布降壓新藥Baxdrostat的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于已吃了兩到三種降壓藥但血壓仍未達(dá)標(biāo)的患者，Baxdrostat具有明顯的降壓效果。

根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院研究人員8月發(fā)表于《醫(yī)學(xué)》雜志的調(diào)查數(shù)據(jù)，2021—2022年，我國(guó)成人高血壓患病率已達(dá)到31.6％，但控制率僅為12.9％。北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師孫寧玲接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)進(jìn)一步指出，在我國(guó)，10％—15％的高血壓患者屬于難治性高血壓，這類(lèi)患者往往伴隨著更高的心臟、腎臟，甚至大腦等器官損害的風(fēng)險(xiǎn)。

圖/視覺(jué)中國(guó)

為何難治？

難治性高血壓，是指患者在改善生活方式的基礎(chǔ)上，規(guī)律服用了3種降壓藥一個(gè)月后，血壓仍高于140/90毫米汞柱，或至少需服用4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)的情況。

孫寧玲表示，難治性高血壓的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。醫(yī)生在診斷過(guò)程中需要“辨別真假”，排除假性的情況，比如，一些患者藥量沒(méi)吃夠、服藥不規(guī)律，或同時(shí)服用影響血壓的藥物等。此外，有些患者一見(jiàn)到醫(yī)護(hù)人員就會(huì)緊張，導(dǎo)致測(cè)血壓時(shí)結(jié)果偏高，這種情況叫作“白大衣效應(yīng)”。如果僅依靠診室血壓測(cè)量，不進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，很容易給患者誤貼上“難治”的標(biāo)簽。

而真正的難治性高血壓，常是多種因素導(dǎo)致的，比如交感神經(jīng)過(guò)度興奮、高鹽飲食、動(dòng)脈硬化等。其中，一種名為“醛固酮”的激素失調(diào)，被認(rèn)為是重要的因素之一。

醛固酮原本是幫助腎臟調(diào)節(jié)鹽和水的激素。但如果它的水平過(guò)高，就會(huì)使身體儲(chǔ)存過(guò)多鹽和水分，還會(huì)讓血管收縮變窄，從而導(dǎo)致血壓上升。而新藥Baxdrostat就像一道“閘門(mén)”，安裝在生成醛固酮的合成酶上，通過(guò)關(guān)“閘門(mén)”，能夠從源頭上減少醛固酮的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)降壓效果。

此次發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入794名未控制和難治性高血壓患者。

研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)12周的治療后，與使用安慰劑的患者相比，每天服用1毫克和2毫克劑量Baxdrostat的患者，高壓分別多降低了8.7和9.8毫米汞柱。孫寧玲指出：“現(xiàn)有多種降壓藥物治療基礎(chǔ)上，加用1毫克的藥物，能實(shí)現(xiàn)這樣的額外降壓效果，表明該藥物能為血壓控制帶來(lái)進(jìn)一步改善。”她進(jìn)一步解釋?zhuān)邏好拷档?毫米汞柱，發(fā)生主要心血管事件和卒中的風(fēng)險(xiǎn)就能減少約20％。因此，這款新藥有望幫助患者降低嚴(yán)重疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

試驗(yàn)后期，研究人員進(jìn)行了停藥評(píng)估，發(fā)現(xiàn)停止使用Baxdrostat后，患者的血壓仍能夠得到控制，孫寧玲表示：“這也說(shuō)明即使停藥，血壓回升的幅度也較小，表明了藥效具有較好的持續(xù)性。”

高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)仍需關(guān)注

盡管Baxdrostat在試驗(yàn)中降壓效果顯著，但它可能引發(fā)高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)國(guó)內(nèi)發(fā)布的相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)，建議血鉀水平超過(guò)5.0 毫摩爾/升即診斷為高鉀血癥。美國(guó)華裔心臟協(xié)會(huì)主席李華貴向《中國(guó)新聞周刊》表示，在美國(guó)，醫(yī)生通常建議將血鉀水平控制在5.2 毫摩爾/升以下，但上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，服用Baxdrostat的患者中，有6.1％—11％的人血鉀超過(guò)5.5 毫摩爾/升，而安慰劑組只有0.4％。李華貴指出：“考慮所有試驗(yàn)病人都在服用利尿劑，沒(méi)有用利尿劑的條件下，血鉀升高的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高。”此外，部分服藥患者出現(xiàn)腎功能指標(biāo)的下降，雖然目前看來(lái)或是暫時(shí)現(xiàn)象，但長(zhǎng)期是否會(huì)影響腎臟，仍然缺少數(shù)據(jù)支撐。

BaxdrostatⅢ期臨床試驗(yàn)的主要研究者之一、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院高血壓科主任王繼光接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示，從總體數(shù)據(jù)上看，患者出現(xiàn)高鉀血癥的比例不是很高，且風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控。絕大多數(shù)患者復(fù)查時(shí)血鉀水平有所下降，僅約1％的患者兩次測(cè)量均超過(guò)6.0毫摩爾/升。但他同時(shí)強(qiáng)調(diào)：“盡管如此，高鉀血癥始終是一個(gè)需要高度關(guān)注的問(wèn)題?！?/p>

王繼光進(jìn)一步解釋?zhuān)捎谠摙笃谂R床試驗(yàn)主要在歐美人群中進(jìn)行，其高血鉀風(fēng)險(xiǎn)與當(dāng)?shù)仫嬍沉?xí)慣有關(guān)，尤其是美國(guó)廣泛使用含鉀替代鹽，可能導(dǎo)致鉀攝入量偏高。而中國(guó)及其他亞洲地區(qū)人群，日常鉀攝入量較低，因此高鉀血癥的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)可能有所不同?！暗谥袊?guó)，我們也需要特別注意腎功能的問(wèn)題。本次研究選擇的是腎功能正常的患者，未來(lái)在臨床應(yīng)用時(shí)，仍需謹(jǐn)慎評(píng)估患者的腎功能狀態(tài)?！?/p>

孫寧玲認(rèn)為，由于Baxdrostat本身具有“保鉀排鈉”的特性，也就是說(shuō)，它容易使血鉀升高、促進(jìn)鈉的排出，因此，臨床應(yīng)用中，需要嚴(yán)格把握適應(yīng)證與禁忌證。例如，應(yīng)避免與補(bǔ)鉀藥物聯(lián)用，有嚴(yán)重腎功能不全的患者也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

中國(guó)患者或受益更多

“實(shí)際上，近年來(lái)高血壓藥物的研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入了瓶頸期。Baxdrostat是過(guò)去十年來(lái)為數(shù)不多的新藥之一?！睂O寧玲指出，過(guò)去治療難治性高血壓，常用的一類(lèi)藥物叫作鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。這類(lèi)藥物的作用機(jī)制并非直接減少醛固酮，而是通過(guò)抑制鹽皮質(zhì)激素受體，堵住醛固酮發(fā)揮作用的“閘門(mén)”，但這可能使身體產(chǎn)生誤判，反而促進(jìn)醛固酮更多生成，甚至帶來(lái)一系列副作用：例如男性患者可能出現(xiàn)乳房發(fā)育、疼痛等不良反應(yīng)。而后續(xù)研發(fā)的新藥如依普利酮，雖然副作用減少，但降壓效果也相對(duì)較弱。近年來(lái)，還出現(xiàn)了非奈利酮等更新的藥物，但目前主要用于治療糖尿病或心力衰竭的患者。

孫寧玲強(qiáng)調(diào)，相比之下，Baxdrostat的作用機(jī)制更加精準(zhǔn)，能夠從源頭減少醛固酮的生成，同時(shí)不會(huì)影響其他類(lèi)似的激素。

王繼光分析稱(chēng)，高血壓藥物研發(fā)之所以陷入瓶頸，一定程度上是由于現(xiàn)有藥物已經(jīng)覆蓋多種作用機(jī)制。理論上，若能充分、合理地應(yīng)用現(xiàn)有藥物，大多數(shù)患者的高血壓可得到有效控制。然而，如果缺少新藥問(wèn)世，可能會(huì)導(dǎo)致學(xué)科發(fā)展動(dòng)力和專(zhuān)業(yè)支持逐漸減弱。目前，關(guān)于Baxdrostat的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)仍在推進(jìn)，探索高血壓、心力衰竭、慢性腎臟病等疾病的治療效果?！八型蔀殡y治性高血壓治療的一個(gè)重要選擇，當(dāng)然，還需更多研究來(lái)推進(jìn)?！?/p>

從病理機(jī)制分析，Baxdrostat可能尤其適用于中國(guó)高血壓患者。多名受訪專(zhuān)家指出，由于我國(guó)人群飲食偏咸，普遍鹽攝入量較高，而B(niǎo)axdrostat作為調(diào)節(jié)水鹽代謝的藥物，也許能為中國(guó)患者帶來(lái)更多的獲益。

“當(dāng)務(wù)之急是提高知曉率”

多位受訪專(zhuān)家向《中國(guó)新聞周刊》表示，除了藥物治療，近年來(lái)一種名為腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)交融術(shù)（RDN）的手術(shù)療法，也在難治性高血壓治療領(lǐng)域快速發(fā)展。2024年，已有兩款RDN手術(shù)設(shè)備在我國(guó)獲批，投入使用。不過(guò)，RDN手術(shù)并非適合所有患者，它更適用于腎素水平增高等特定的患者，且手術(shù)成本更高，更需要依賴(lài)醫(yī)生專(zhuān)業(yè)的判斷。

目前，我國(guó)難治性高血壓管理仍然面臨多方面的挑戰(zhàn)。孫寧玲表示，最突出的問(wèn)題在于患者治療依從性較差，用藥不規(guī)律的現(xiàn)象普遍。此外，許多患者未能進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)，難以全面、準(zhǔn)確地掌握自己的血壓狀況。她特別強(qiáng)調(diào)：“應(yīng)依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南》所提出的‘分級(jí)、分期、分型’原則，有針對(duì)性地、精準(zhǔn)地對(duì)高血壓患者進(jìn)行管理?！?/p>

王繼光認(rèn)為，我國(guó)防控難治性高血壓最大的問(wèn)題是患者治療太晚，其根源在于公眾對(duì)高血壓的知曉率低。由于平常不常測(cè)量血壓，很多患者出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，往往大動(dòng)脈彈性已明顯下降，甚至出現(xiàn)腎臟功能受損的情況，治療起來(lái)更加困難?！耙虼?，當(dāng)務(wù)之急是提高公眾對(duì)高血壓的知曉率。同時(shí)，社區(qū)醫(yī)生應(yīng)掌握規(guī)范用藥的原則，專(zhuān)科醫(yī)生則需提高對(duì)繼發(fā)性高血壓的篩查與診治能力，整體提升高血壓的治療與管理水平。此外，也要進(jìn)一步加強(qiáng)藥物的研發(fā)創(chuàng)新，為不同臨床特征患者提供更多安全、有效的選擇?！?/p>

發(fā)于2025.9.22總第1205期《中國(guó)新聞周刊》雜志

雜志標(biāo)題：難治性高血壓，不再難治？

作者：劉孜妍

編輯：杜瑋