在人類探索生命極限的征程中，9月24日一項發(fā)表在《Cell Reports Medicine》的重磅研究為我們揭開了健康長壽的神秘面紗。通過對全球最長壽老人（117歲）M116女士的全維度多組學(xué)分析，科學(xué)家們首次從基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白質(zhì)組、微生物組和表觀基因組系統(tǒng)揭示了健康衰老的分子機制。這項研究不僅刷新了我們對人類壽命極限的認知，更為延緩衰老、促進健康老齡化提供了全新的科學(xué)依據(jù)。

圖形摘要

研究背景：解密超長壽奇跡的科學(xué)意義

在人口老齡化日益加劇的今天，如何實現(xiàn)健康老齡化已成為全球科學(xué)界面臨的重大挑戰(zhàn)。超級百歲老人（110歲以上）作為人類壽命極限的代表群體，其健康存活現(xiàn)象被稱為衰老悖論——這些老人雖然攜帶許多通常與衰老相關(guān)的分子特征，卻往往能夠避免大多數(shù)老年疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球目前僅有約500位經(jīng)認證的超級百歲老人，而像M116女士這樣活到117歲高齡且保持良好健康狀態(tài)更是鳳毛麟角。

M116女士（1907年3月4日出生于美國舊金山，2024年8月19日在西班牙去世）作為官方認證的世界最長壽者，其完整的人生軌跡和健康記錄為科學(xué)家提供了難得的研究樣本。研究團隊對她進行了迄今為止最全面的多組學(xué)分析，通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白質(zhì)組、微生物組和表觀基因組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析了她健康長壽的分子基礎(chǔ)。

六大組學(xué)協(xié)同保護：健康長壽的分子密碼詳解

染色體與基因：針對超長壽老人端粒、結(jié)構(gòu)變異及目標基因變異的基因組學(xué)研究

通過前所未有的多組學(xué)聯(lián)合分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了M116女士健康長壽的六大關(guān)鍵機制，這些發(fā)現(xiàn)為我們理解人類如何實現(xiàn)健康衰老提供了全新視角。

01

基因組：獨特的長壽基因組合

研究團隊首先對M116女士的基因組進行了深度測序和分析，發(fā)現(xiàn)了幾個令人驚訝的現(xiàn)象：

• 端粒異常但無癌癥：雖然她的端粒長度只有正常人的約一半（8kb），但這種極端縮短并未導(dǎo)致癌癥發(fā)生，這提示端?？s短可能更多是衰老的計時器，而非疾病的直接誘因。

• 罕見的保護性基因變異：研究人員發(fā)現(xiàn)了7個她獨有的純合基因變異，這些變異影響了免疫功能、認知能力、肺部健康等多個重要生理過程，而且這些變異在歐洲普通人群中從未被發(fā)現(xiàn)過。

• 強大的免疫保護：她的基因組中與免疫相關(guān)的基因特別活躍，包括幫助抵抗病毒感染和監(jiān)測腫瘤的多個重要通路。

02

血液系統(tǒng)：精妙的平衡藝術(shù)

作為人體最重要的生理系統(tǒng)之一，M116女士的血液系統(tǒng)呈現(xiàn)出獨特的平衡特征：

• 潛在風(fēng)險與保護并存：她攜帶了一些通常會增加白血病風(fēng)險的基因突變（稱為克隆性造血），但神奇的是，這些突變并未導(dǎo)致任何健康問題。

• 特殊的B細胞群：她的血液中有一類特殊的B細胞數(shù)量異常增多，這類細胞在其他超百歲老人中很少見，其中還高表達一種與細胞增殖相關(guān)的基因。

• 線粒體功能卓越：作為細胞的能量工廠，她的線粒體功能表現(xiàn)出色，甚至比很多年輕人還要好，這為她的身體提供了充足的能量支持。

03

代謝組：完美的血脂平衡

代謝組學(xué)分析揭示了M116女士體內(nèi)維持著近乎完美的代謝平衡：

• 最優(yōu)的血脂譜：她的"好膽固醇"（HDL）水平極高，而"壞膽固醇"和甘油三酯水平極低，這種理想的血脂組合與較低的癡呆風(fēng)險密切相關(guān)。

• 極低的炎癥水平：體內(nèi)炎癥標志物處于檢測下限，這意味著她患心血管疾病的風(fēng)險可能處于人群最低水平。

• 代謝靈活性：除了脂質(zhì)代謝外，其他代謝指標如氨基酸譜、糖代謝中間產(chǎn)物等也顯示出良好的平衡狀態(tài)，表明她的整體代謝系統(tǒng)保持著高度的適應(yīng)性和靈活性。

血液基因組學(xué)、代謝組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)：超長壽老人克隆性造血、單細胞RNA表達及心肌脂質(zhì)譜分析

04

微生物組：青春的腸道秘密

腸道微生物組被譽為人體的第二基因組，在M116女士身上展現(xiàn)出了獨特的特征：

• 益生菌優(yōu)勢：她腸道中的有益菌（特別是雙歧桿菌屬）數(shù)量是同齡人的3倍多，這類細菌通常會隨著年齡增長而減少，但它們能產(chǎn)生抗炎的短鏈脂肪酸。

• 有害菌群控制：那些可能引發(fā)炎癥的有害細菌在她體內(nèi)數(shù)量很少，形成了一個有利于健康的腸道菌群平衡。

05

表觀組：保持年輕的分子開關(guān)

表觀遺傳學(xué)分析揭示了M116女士細胞保持年輕的分子機制：

• 生物學(xué)年齡逆轉(zhuǎn)：通過多種方法計算都顯示，她的細胞"感覺"起來比實際年齡年輕23-25歲，相當于一個90歲左右的人。

• 基因組穩(wěn)定性：那些可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的DNA區(qū)域在她體內(nèi)保持了良好的保護狀態(tài)。

微生物組與表觀遺傳學(xué)：超長壽老人體內(nèi)細菌構(gòu)成、重復(fù)序列DNA甲基化狀態(tài)及表觀遺傳時鐘特征

健康長壽的四大支柱：綜合機制解析

基于上述多組學(xué)分析結(jié)果，研究團隊總結(jié)出M116女士健康長壽的四大關(guān)鍵因素：

• 幸運的遺傳組合：既有保護健康的罕見基因變異，又沒有增加疾病風(fēng)險的基因突變。

• 強大的代謝能力：高效的脂肪處理能力和極低的炎癥水平。

• 有益的腸道菌群：以益生菌為主導(dǎo)的健康腸道環(huán)境。

• 穩(wěn)定的基因調(diào)控：維持基因組穩(wěn)定性的表觀遺傳模式。

這就像一個精心設(shè)計的多層次防護系統(tǒng)，每個層面都在為健康長壽貢獻力量，而這些保護機制的協(xié)同作用可能比任何單一因素都更為重要。

重要啟示：抗衰老研究的新方向

該研究給我們帶來了幾個重要啟示：

• 新的健康指標：比如特定的腸道菌群組成、血脂顆粒分布、DNA甲基化模式等，可能成為預(yù)測健康衰老的重要生物標志物。

• 潛在的干預(yù)方向：基于這些發(fā)現(xiàn)，補充特定益生菌、改善脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)表觀遺傳狀態(tài)等方法，可能有助于延長健康壽命。

• 研究方法的突破：證明通過綜合分析多個生物學(xué)層面，能夠更全面地理解極端長壽現(xiàn)象，為未來的抗衰老研究提供了方法學(xué)參考。

這項研究首次清楚地表明，人可以活到極高年齡而不必承受大多數(shù)與年齡相關(guān)的疾病風(fēng)險，M116女士的身體就像一座同時展示著歲月痕跡和青春活力的博物館，為我們理解健康衰老提供了寶貴的窗口。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00441-0

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