撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）是最常見的癡呆癥類型，其特征是記憶和認(rèn)知功能逐漸衰退。臨床發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞外的β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成與阿爾茨海默?。ˋD）病理生理學(xué)有關(guān)，然而，靶向這些病理特征的治療方法，卻未能阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性病變的過程。

現(xiàn)在，研究人員不再僅僅關(guān)注特定的以神經(jīng)元為中心的特征，而是出現(xiàn)了一種整體觀——多種紊亂事件的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致了阿爾茨海默病中神經(jīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的逐漸失調(diào)。從這個(gè)角度來看，在易受損的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別并靶向易感節(jié)點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，有望為阿爾茨海默?。ˋD）的防治提供新機(jī)會(huì)。

2025 年 10 月 1 日，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所譚蔚泓院士/邱麗萍研究員團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Targeted clearance of extracellular Tau using aptamer-armed monocytes alleviates neuroinflammation in mice with Alzheimer’s disease 的研究論文。

該研究開發(fā)了核酸適配體武裝的單核細(xì)胞——Apt-M，能夠靶向清除細(xì)胞外 Tau 蛋白，減輕了阿爾茨海默病小鼠模型的神經(jīng)炎癥，還能夠改善其記憶和空間學(xué)習(xí)能力，且未引發(fā)毒性或行為方面的副作用。

單核細(xì)胞（Monocytes）是一種具有機(jī)械活動(dòng)性的免疫細(xì)胞，能夠從血液中遷移至包括大腦在內(nèi)的發(fā)炎組織。在阿爾茨海默?。ˋD）的背景下，循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞，尤其是 Ly6C+ 炎癥亞群，能夠主動(dòng)穿過血腦屏障（BBB）并在大腦內(nèi)積聚。一旦進(jìn)入大腦，單核細(xì)胞會(huì)分化為巨噬細(xì)胞，其對(duì)細(xì)胞外神經(jīng)毒性物質(zhì)（例如 Aβ 沉積）具有內(nèi)在的吞噬能力，從而在減緩神經(jīng)退行性病變進(jìn)展方面發(fā)揮積極作用。而另一方面，這些細(xì)胞有可能在特定的微環(huán)境中加劇神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而加重阿爾茨海默病的病理狀況。因此，增強(qiáng)單核細(xì)胞的有益功能，對(duì)于阿爾茨海默?。ˋD）的治療來說是非常理想的。

細(xì)胞外的 Tau 蛋白，決定了阿爾茨海默病的發(fā)展進(jìn)程，然而靶向 Tau 蛋白的治療策略卻因?yàn)殡y以進(jìn)入大腦以及清除效率有限而受阻。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于單核細(xì)胞的清除 Tau 蛋白的細(xì)胞療法——Apt-M，該單核細(xì)胞通過高親和力的 Tau 蛋白特異性核酸適配體進(jìn)行了功能化修飾。

核酸適配體（Aptamer）由 2009 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Jack Szostak命名，這是一類短的單鏈 DNA 或 RNA 寡核苷酸，通過形成三維空間結(jié)構(gòu)，結(jié)合特定蛋白或者細(xì)胞發(fā)揮作用，其具有廣泛優(yōu)點(diǎn)，包括合成簡便、可定制、熱穩(wěn)定性好、分子小、組織穿透能力強(qiáng)等。

研究團(tuán)隊(duì)通過生物正交化學(xué)，將核酸適配體（Aptamer）被共價(jià)偶聯(lián)到單核細(xì)胞（Monocytes，來自骨髓白細(xì)胞，并在單核細(xì)胞誘導(dǎo)條件下培養(yǎng)）的表面，從而構(gòu)建了Apt-M，這未對(duì)單核細(xì)胞的活力或功能產(chǎn)生影響。

在表達(dá)可突變型和疾病相關(guān) Tau 蛋白的阿爾茨海默病小鼠模型中，體內(nèi)靜脈給藥Apt-M，這些經(jīng)過改造的 Apt-M 能夠主動(dòng)穿過血腦屏障，并在富含 Tau 蛋白的大腦區(qū)域（例如海馬體和紋狀體）聚集，進(jìn)而有效地吞噬了細(xì)胞外的 Tau 蛋白，顯著降低了 Tau 蛋白負(fù)擔(dān)。

結(jié)果顯示，Apt-M 治療后，阿爾茨海默病小鼠模型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活受到抑制，神經(jīng)炎癥得到緩解，神經(jīng)元和線粒體的完整性得以保持。長期治療則改善了阿爾茨海默病小鼠模型的記憶和空間學(xué)習(xí)能力，且未引發(fā)毒性或行為方面的副作用。

總的來說，這項(xiàng)研究表明，核酸適配體引導(dǎo)的單核細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)靶向遞送、有效清除以及持續(xù)的神經(jīng)保護(hù)，為阿爾茨海默?。ˋD）的治療干預(yù)提供了一種很有前景的策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01525-2