膽管癌（Cholangiocarcinoma,CCA）是一種起源于膽管上皮的高度惡性消化道腫瘤，全球發(fā)病率逐年上升，患者五年生存率不足20%，臨床治療手段有限，亟需新的治療策略。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海市腫瘤研究所腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室金浩杰研究組，在PNAS雜志在線發(fā)表題為

CRISPR screens identify the ATPase VCP as a druggable therapeutic vulnerability in cholangiocarcinoma

該研究通過全基因組CRISPR-Cas9篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)ATP酶VCP（Valosin-Containing Protein）是膽管癌的關(guān)鍵依賴性基因，其抑制劑CB-5339可誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老；進(jìn)一步聯(lián)合使用衰老細(xì)胞清除劑（Senolytics），可顯著增強(qiáng)腫瘤抑制效果，為膽管癌提供了一種全新的“組合拳”式治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先在多個(gè)膽管癌細(xì)胞系和患者來源類器官（PDO）中進(jìn)行了CRISPR-Cas9高通量功能基因篩選和化合物文庫(kù)篩選，發(fā)現(xiàn)VCP是一個(gè)具有高度“成藥性”的靶點(diǎn)。臨床數(shù)據(jù)分析顯示，VCP在膽管癌組織中高表達(dá)，且與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。

進(jìn)一步機(jī)制研究表明，VCP抑制劑CB-5339處理后可誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生衰老（Senescence），衰老細(xì)胞雖然停止增殖，但仍可存活并通過分泌一系列因子促進(jìn)腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)。為解決這一問題，研究者嘗試聯(lián)合使用兩種作用機(jī)制不同的衰老細(xì)胞清除劑——ABT-263（靶向內(nèi)源性凋亡通路）和Conatumumab（激活外源性凋亡通路DR5），成功在體外和體內(nèi)模型中高效清除由CB-5339誘導(dǎo)的衰老膽管癌細(xì)胞，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

該研究不僅揭示了VCP在膽管癌中的關(guān)鍵作用，更創(chuàng)新性地提出“誘導(dǎo)衰老+清除衰老細(xì)胞”的組合拳治療策略，克服了傳統(tǒng)促衰老療法易導(dǎo)致耐藥的局限，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

高通量全基因組功能基因篩選與基于膽管癌類器官的化合物文庫(kù)篩選流程

上海市腫瘤研究所金浩杰研究員、荷蘭癌癥研究所高級(jí)科學(xué)家/上海交通大學(xué)顧問教授René Bernards院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授和上海市腫瘤研究所覃文新研究員為本文共同通訊作者。楊伍博士、王思穎博士、紀(jì)姝伊副研究員和王健博士為本文共同第一作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心王力勤研究員、上海交通大學(xué)藥學(xué)院樊洲龍教授、仁濟(jì)醫(yī)院介入科史瑤平副主任醫(yī)師和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗(yàn)科關(guān)明主任等為本研究提供了重要支持。

https://doi.org/10.1073/pnas.2519568122

制版人： 十一

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