前言

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。約15-30%的患者初診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而另外20-50%的最初局限性CRC患者最終會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性CRC（mCRC）。盡管基于氟尿嘧啶的化療和抗EGFR/VEGF生物制劑是mCRC的一線治療方案，但患者預(yù)后較差。此外，部分患者因高齡、合并癥或個(gè)人偏好不適合接受標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合靶向治療，迫切需要探索新型高效、低毒的治療策略。近期，Signal Transduction and Targeted Therapy刊發(fā)了一項(xiàng)研究，旨在探討一線信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療mCRC的療效與安全性。

研究背景

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為mCRC有前景的治療方法，然而，大多數(shù)錯(cuò)配修復(fù)正常/微衛(wèi)星穩(wěn)定性高（pMMR/MSS）的mCRC患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑表現(xiàn)出內(nèi)在耐藥性。為克服這一問(wèn)題，研究者提出了將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成劑聯(lián)合使用的策略，以提高腫瘤免疫原性。安羅替尼作為一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可抑制VEGFR、FGFR等多個(gè)通路，展現(xiàn)出廣泛且強(qiáng)大的抗腫瘤活性。信迪利單抗則是一種全人源IgG4單克隆抗體，能夠阻斷PD-1與其配體的相互作用，在多種癌癥中表現(xiàn)出良好的療效。基于以上發(fā)現(xiàn)，本研究旨在評(píng)估信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼在一線治療中的療效與安全性。

研究方法

APICAL-CRC研究是一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂II期臨床試驗(yàn)，納入初治不可切除mCRC（AJCC-TNM IV期）患者，年齡18-75歲、ECOG評(píng)分為0-2、符合RECIST 1.1可測(cè)量病灶、器官功能良好。

入組患者接受信迪利單抗（iv，200mg，D1，Q3W）聯(lián)合每日口服安羅替尼（po，12mg，D1-14，QD）治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。安羅替尼劑量可逐步減量（10mg→8mg）以管理不良事件（按CTCAE v5.0評(píng)估），信迪利單抗則允許暫停但不可調(diào)整。

研究主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）及安全性。探索性分析整合了基線分子特征（PD-L1、NGS突變譜、外泌體miRNA、腫瘤微環(huán)境）以尋找療效生物標(biāo)志物。

研究結(jié)果

?患者基線特征

2020年6月至2023年9月期間，共有43例患者接受了資格篩選；最終有30例患者入組并接受了研究方案治療，構(gòu)成意向治療（ITT）人群和安全性人群（圖1）。

圖1 APICAL-CRC 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

13例（43.3%）患者存在超過(guò)2個(gè)轉(zhuǎn)移灶。所有患者均為MSS/pMMR型，15例患者攜帶KRAS突變，1例患者攜帶BRAF V600E突變（表1）。

表1 患者基線特征

?療效分析結(jié)果

療效和安全性分析的數(shù)據(jù)截止日期為2024年12月31日，中位隨訪時(shí)間為37.2個(gè)月。在29例符合療效分析條件的患者中，ORR為48.3%（95% CI 29.4–67.5），ITT隊(duì)列ORR為46.7%（95% CI 28.3–65.7）（圖2a）。

中位至緩解時(shí)間（TTR）為2.8個(gè)月，中位至最佳緩解時(shí)間（TTBR）為4.6個(gè)月。在14例獲得客觀緩解的患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為8.1個(gè)月（范圍：2.2–15.6）（圖2b）。

圖2 信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為mCRC患者一線治療方案的臨床療效終點(diǎn)

中位PFS（mPFS）為8.6個(gè)月。6個(gè)月和12個(gè)月PFS率分別為54.6%和29.1%（圖3a）。中位OS（mOS）為22.9個(gè)月，12個(gè)月和24個(gè)月OS率分別為75.9%和48.1%（圖3b）。

圖3 PFS和OS分析

亞組分析顯示，ECOG評(píng)分為0-1的患者相比ECOG評(píng)分為2的患者，ORR更高（66.7% vs. 21.4%），mPFS（11.0個(gè)月 vs. 5.9個(gè)月）和mOS（36.3個(gè)月 vs. 18.1個(gè)月）更長(zhǎng)。

同樣，無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者的ORR為70.0%，mPFS和OS為14.9個(gè)月，顯著優(yōu)于有肝轉(zhuǎn)移的患者（ORR為36.8%，mPFS為5.9個(gè)月）。無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者的mOS尚未達(dá)到；而有肝轉(zhuǎn)移患者的mOS為18.1個(gè)月（95% CI 10.4–28.1）。

?安全性分析結(jié)果

任何級(jí)別治療相關(guān)不良事件 (TRAE) 發(fā)生率為 76.7% (23/30)。3級(jí)TRAE發(fā)生率較低，為13.3% (4/30)，未發(fā)生4級(jí)或5級(jí)TRAE及治療相關(guān)死亡。常見(jiàn)不良事件包括腹瀉、甲狀腺功能減退、高血壓和手足綜合征（表2）。大多數(shù)不良事件通過(guò)支持治療或調(diào)整安羅替尼劑量（允許兩次減量）得以控制，顯示出可管理的安全性特征。

表2 治療相關(guān)不良事件

?探索性分析結(jié)果

基因突變：

• 攜帶ARID1A突變的患者比野生型（WT）患者的ORR相對(duì)更高（100% vs. 40%, P = 0.09），而攜帶KRAS突變的患者比野生型患者的ORR相對(duì)更低（31% vs. 69%, P = 0.07）（圖4a）。

• 攜帶KRAS、PIK3R1或FLT4突變的患者相比其野生型對(duì)應(yīng)患者，PFS和OS顯著縮短（P<0.05, 圖4b）。

圖4 基因突變與臨床獲益之間的關(guān)聯(lián)

腫瘤微環(huán)境（TME）：

• 緩解者的PD-1+CD8+ T細(xì)胞、PD-L1+CD68+巨噬細(xì)胞、CD20+ B細(xì)胞和CD56dim NK細(xì)胞顯著富集（圖5a）。

• 與無(wú)緩解者相比，在緩解者的腫瘤細(xì)胞30μm范圍內(nèi)觀察到更多免疫細(xì)胞（PD-1+細(xì)胞和CD68+CD163-巨噬細(xì)胞）（圖5b），而三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

圖5 腫瘤免疫微環(huán)境分析

多變量Cox回歸分析表明，存在肝轉(zhuǎn)移是PFS和OS不良的獨(dú)立預(yù)后因素，而FLT突變與OS不良獨(dú)立相關(guān)。

研究結(jié)論

本研究首次證實(shí)，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼這一無(wú)化療方案，作為初治mCRC患者的一線治療，展現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性和良好的安全性。該方案即使在體能狀態(tài)較差和肝轉(zhuǎn)移比例高等不利因素下也顯示出療效，且安全性特征顯著優(yōu)于含化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。這一結(jié)果為不耐受化療或?qū)で蟮投局委熯x擇的mCRC患者提供了一個(gè)潛在的有效一線替代方案。其最終價(jià)值需通過(guò)更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

Wang Z, Qin BD, Ye CY, et al. Anlotinib plus sintilimab as first-line treatment for patients with advanced colorectal cancer (APICAL-CRC): an open-label, single-arm, phase II trial. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):301. Published 2025 Sep 16. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12436658/

撰寫(xiě)：elon

審核：Aurora

排版：Aurora

執(zhí)行：Squid

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