在骨骼肌收縮過程中，鈣離子信號是不可或缺的。然而，長期以來科學(xué)界對“鈣誘導(dǎo)的鈣釋放（CICR）”在骨骼肌中的生理作用存在爭議。近期發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊（PNAS）的一項研究，終于給出了明確答案：CICR對正常肌肉收縮幾乎沒有貢獻(xiàn)，卻在危及生命的肌肉疾病中扮演核心角色。

這項研究由日本順天堂大學(xué)的村山隆教授（Takashi Murayama）領(lǐng)銜，團(tuán)隊成員包括小林卓也（Takuya Kobayashi）、榑林和美（Nagomi Kurebayashi）以及東京慈惠醫(yī)科大學(xué)的山澤俊子（Toshiko Yamazawa）。

研究團(tuán)隊構(gòu)建了一個基因工程小鼠模型，在RyR1通道的鈣結(jié)合位點引入E3896A突變，從而完全阻斷CICR，但保留去極化誘導(dǎo)的鈣釋放（DICR）機(jī)制。DICR早已被確認(rèn)為骨骼肌收縮的主要驅(qū)動力。正如村山教授所說：“這種策略讓我們能夠在體內(nèi)選擇性地關(guān)閉CICR，而不影響DICR，這比以往的研究模式更具優(yōu)勢。”

實驗顯示，這一突變徹底消除了CICR，但對電刺激引發(fā)的鈣瞬變沒有影響。無論是離體快肌（伸趾長?。┻€是慢肌（比目魚?。?，其單收縮或強(qiáng)直收縮的力量均無明顯差異。進(jìn)一步的握力測試、跑輪行為和體成分CT檢測也證實，突變小鼠在正常狀態(tài)下與野生型無顯著區(qū)別。

然而，CICR在疾病狀態(tài)下卻展現(xiàn)了“致命一擊”。研究人員將E3896A小鼠與另一種攜帶RyR1 R2509C突變的惡性高熱（Malignant Hyperthermia, MH）模型交配。令人震驚的是，E3896A等位基因幾乎完全逆轉(zhuǎn)了MH的典型特征，包括靜息鈣水平升高、揮發(fā)性麻醉劑誘導(dǎo)的過度鈣釋放以及咖啡因觸發(fā)的強(qiáng)烈收縮。在活體實驗中，雙突變小鼠顯著降低了麻醉或熱應(yīng)激下的致死性高熱風(fēng)險，生存率大幅提升。

“這些結(jié)果清楚地證明，RyR1介導(dǎo)的CICR在疾病相關(guān)的異常產(chǎn)熱中起決定性作用?！贝迳浇淌谥赋?。

該研究還回應(yīng)了肌肉生理學(xué)上的長期疑問。由于RyR1在肌纖維中只有一半與電壓感受器直接耦聯(lián)，科學(xué)家曾推測CICR用于放大鈣信號。但新模型提示，這一放大功能可能并不存在，反而是通過通道間的機(jī)械耦聯(lián)實現(xiàn)信號傳遞。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)比目魚肌纖維在突變小鼠中略小，提示CICR或許參與肌肉適應(yīng)、肥大及應(yīng)激下的代謝調(diào)控。

除了惡性高熱，這一模型還為研究其他RyR1相關(guān)疾病提供了契機(jī)，如肌營養(yǎng)不良、癌癥相關(guān)的肌肉衰弱以及老年性肌少癥。由于RyR1在神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和血管平滑肌中也有表達(dá)，該模型同樣有助于探索CICR在全身不同組織的作用。

研究團(tuán)隊結(jié)合基因工程、鈣成像和功能測試，首次以分子水平明確了骨骼肌收縮主要依賴DICR，而CICR在正常情況下幾乎是“沉默”的。它安靜潛伏，卻在異常信號通路被觸發(fā)時，成為推動疾病的關(guān)鍵力量。

這一突破性成果不僅解決了肌肉生理學(xué)上的懸案，還為未來開發(fā)精準(zhǔn)調(diào)控RyR1的新型療法鋪平了道路，有望在惡性高熱、先天性肌病和鈣漏相關(guān)的肌肉損傷中發(fā)揮直接應(yīng)用價值。

參考文獻(xiàn)：Takuya Kobayashi et al, RyR1-mediated Ca2+-induced Ca2+release plays a negligible role in excitation–contraction coupling of normal skeletal muscle,Proceedings of the National Academy of Sciences(2025).DOI: 10.1073/pnas.2500449122

編輯：王洪

排版：李麗