作者：Tony

“神藥！”對(duì)EGFR敏感突變（19Del或21 L858R）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者來(lái)說(shuō)，第三代靶向藥奧希替尼的出現(xiàn)帶來(lái)了生命的希望，打破了一線(xiàn)治療中難以逾越的生存期（OS）“魔咒”[1]。

不過(guò)，伴隨著患者“活得更久”的樸素需求，以及單藥治療耐藥困局的出現(xiàn)，EGFR突變NSCLC患者的一線(xiàn)治療推薦也在向“組合拳”方向轉(zhuǎn)變，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)正在研究聯(lián)合療法的效果。

結(jié)合最近登上頭條新聞的“埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼（MARIPOSA研究）”，以及“奧希替尼+化療（FLAURA-2研究）”等研究，一起再來(lái)盤(pán)點(diǎn)下EGFR經(jīng)典突變NSCLC一線(xiàn)治療的新進(jìn)展。

來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼：超4年生存期，比奧希替尼多1年

埃萬(wàn)妥單抗（EGFR/MET雙抗）與蘭澤替尼（三代EGFR-TKI）的聯(lián)合方案在多項(xiàng)研究中展示了其作為一線(xiàn)治療新標(biāo)準(zhǔn)的潛力，于今年8月5日在我國(guó)獲批用于EGFR突變晚期NSCLC的一線(xiàn)治療。

MARIPOSA研究對(duì)比了“埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼”與奧希替尼單藥一線(xiàn)治療EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC的療效與安全性。近日，該研究的最終OS數(shù)據(jù)登刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》，結(jié)果顯示，埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼組的中位OS超4年，相比奧希替尼組延長(zhǎng)超1年，表明其中位OS至少可達(dá)到48.7個(gè)月，這一OS數(shù)據(jù)顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善（HR=0.75，P<0.005），并且在亞洲亞組中觀(guān)察到一致的OS獲益趨勢(shì)，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)都降低了25%[2]。

MARIPOSA研究的OS數(shù)據(jù)

亞洲人群與全球總?cè)巳壕哂幸恢翺S獲益趨勢(shì)。此外，既往研究披露的亞洲人群中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)表明，埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼能為EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC初治患者帶來(lái)27.5個(gè)月的中位PFS，較奧希替尼組延長(zhǎng)了9.2個(gè)月（HR=0.65）[3]。

埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼也展現(xiàn)出持久的顱內(nèi)病灶控制能力，3年顱內(nèi)PFS率是奧希替尼組的兩倍（36% vs. 18%），中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）也更長(zhǎng)（35.7個(gè)月 vs. 29.6個(gè)月）。

安全性方面，根據(jù)目前已披露數(shù)據(jù)治療相關(guān)不良反應(yīng)多為1-2級(jí)，且主要發(fā)生在前4個(gè)月，表明其長(zhǎng)期治療具有可行性。但因?yàn)榘Ｈf(wàn)妥單抗+拉澤替尼是兩藥聯(lián)用，所以可能產(chǎn)生比奧希替尼單藥更多的副作用，而且其較高的靜脈血栓栓塞發(fā)生率值得警惕。

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三代靶向藥聯(lián)合化療：探索最佳應(yīng)用模式

奧希替尼+化療，生存期也達(dá)到4年

FLAURA-2研究旨在探索對(duì)于攜帶EGFR敏感突變的局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，在當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療奧希替尼基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聯(lián)合含鉑雙藥治療的療效及安全性。

今年世界肺癌大會(huì)（WCLC 2025）公共了該研究的最終OS分析[4]。與奧希替尼單藥相比，“奧希替尼+化療”在OS方面展現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且具有臨床意義的改善（HR=0.77，p=0.02，數(shù)據(jù)成熟度57%），患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了23%。聯(lián)合組的中位OS達(dá)到47.5個(gè)月，約4年的生存期相較單藥組的37.6個(gè)月顯著延長(zhǎng)。此外，生存曲線(xiàn)在早期分開(kāi)后持續(xù)保持分離，聯(lián)合治療組在 2 年、3 年和 4 年時(shí)的 OS 率均更高（2 年：80% vs 72%；3 年：63% vs 51%；4 年：49% vs 41%）。

奧希替尼+化療組與奧希替尼單藥組的生存獲益曲線(xiàn)

一線(xiàn)聯(lián)合治療不僅顯著改善了總?cè)巳?OS，且在各預(yù)設(shè)亞組呈現(xiàn)一致的生存獲益趨勢(shì)，包括不同種族、年齡、EGFR 突變類(lèi)型以及基線(xiàn)是否存在腦轉(zhuǎn)移的患者。值得關(guān)注的是，奧希替尼單藥組的患者在疾病進(jìn)展后，約72%的患者接受了含鉑化療，但聯(lián)合治療組仍展現(xiàn)出明確的 OS 優(yōu)勢(shì)，這表明，一線(xiàn)即采用奧希替尼聯(lián)合化療相較于序貫治療可帶來(lái)更優(yōu)的 OS 結(jié)局。

廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授在朋友圈中也提到了FLAURA-2 研究：“2023年在新加坡的世界肺癌大會(huì)上，首次報(bào)道了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的陽(yáng)性結(jié)果，之后大家都在等總生存的結(jié)果。兩天后的今天，終于等來(lái)了最終的結(jié)果：陽(yáng)性！聯(lián)合化療組比奧希替尼單藥組提高了1年的生存時(shí)間（47.5個(gè)月：37.6個(gè)月）。毫無(wú)懸念，大家都確認(rèn)這一結(jié)果是能夠改變臨床實(shí)踐的！新加坡的Daniel在討論中也解釋了為什么加上化療能勝出，主要是一開(kāi)始有效深度好，還有腦轉(zhuǎn)移控制的好等?！?/p>

同時(shí)，對(duì)于未來(lái)該如何選擇一線(xiàn)治療方案，吳教授認(rèn)為：“最需要的是要確定哪些患者需要聯(lián)合治療哪些需要單藥治療。目前看來(lái)，還是腦轉(zhuǎn)移這一組不管是PFS還是OS都有獲益，理所當(dāng)然應(yīng)該是優(yōu)選聯(lián)合化療的?！倍回瀳?jiān)持的觀(guān)點(diǎn)是，一種帶來(lái)更多毒性的方法應(yīng)用于臨床，那要綜合患者療效、毒性、生活質(zhì)量、患者訴求、費(fèi)用這幾個(gè)方面來(lái)綜合選擇。

阿美替尼+化療，中位PFS為28.9個(gè)月

AENEAS-2研究評(píng)估了國(guó)產(chǎn)三代靶向藥阿美替尼聯(lián)合化療對(duì)比阿美替尼單藥一線(xiàn)治療EGFR敏感突變的局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的有效性和安全性。

2025年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）公布的結(jié)果顯示[5]，聯(lián)合治療組的中位PFS較單藥組延長(zhǎng)10個(gè)月，為28.9個(gè)月 vs. 18.9個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了53%；聯(lián)合治療組的ORR達(dá)到93.2%，相比單藥有明顯提升；中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但已呈現(xiàn)積極趨勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降幅為56%。

阿美替尼+化療組與阿美替尼單藥組的PFS曲線(xiàn)

AENEAS2研究結(jié)果顯示，該治療模式可以為所有的EGFR敏感突變患者帶來(lái)獲益。亞組分析結(jié)果顯示在預(yù)后相對(duì)較差的L858R患者和腦轉(zhuǎn)移患者中也顯示出優(yōu)異的療效獲益，相比阿美替尼單藥的PFS進(jìn)一步提高，聯(lián)合治療模式有望成為該患者群體的優(yōu)選之一。

不過(guò)無(wú)論是奧希替尼還是阿美替尼，在臨床實(shí)踐中更有意義的問(wèn)題是需要判斷出哪些患者僅接受三代靶向藥單藥一線(xiàn)治療就夠了，這樣患者只需在家口服奧希替尼或阿美替尼等三代藥，而不用到醫(yī)院接受化療。

3

三代靶向藥聯(lián)合抗血管生成治療：未來(lái)可期

抗血管生成藥物與EGFR靶向藥的聯(lián)合旨在通過(guò)雙重阻斷VEGF和EGFR通路來(lái)延緩耐藥，進(jìn)而改善EGFR突變NSCLC患者的臨床結(jié)局。FOCUS-A研究旨在探討伏美替尼（三代EGFR-TKI）聯(lián)合安羅替尼（抗血管生成藥物）一線(xiàn)治療EGFR突變晚期NSCLC患者的抗腫瘤活性和安全性。

今年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）上公布的數(shù)據(jù)顯示[6]，伏美替尼聯(lián)合安羅替尼一線(xiàn)治療的ORR為80%，疾病控制率（DCR）為100%，所有患者均觀(guān)察到腫瘤縮小。中位PFS為25.1個(gè)月，提示聯(lián)合療法可實(shí)現(xiàn)深度且持久的抗腫瘤療效。

所有患者的療效結(jié)果

值得注意的是，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中，既往認(rèn)為預(yù)后較差的L858R突變患者的ORR為100%，中位PFS達(dá)25.1個(gè)月，意味著即使患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移且攜帶L858R突變，經(jīng)聯(lián)合方案一線(xiàn)治療后仍可實(shí)現(xiàn)超過(guò)2年的PFS獲益。

4

有效率100%的“新興治療策略”

在今年WCLC會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)，當(dāng)同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院教授周斐說(shuō)出“客觀(guān)緩解率（ORR）100%”這句話(huà)時(shí)，這個(gè)以前在腫瘤藥領(lǐng)域幾乎不可能出現(xiàn)的數(shù)字也讓全場(chǎng)為之沸騰。

數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)內(nèi)百利天恒的iza-bren聯(lián)合奧希替尼一線(xiàn)治療EGFR突變NSCLC的治療方案。ORR達(dá)到100%，意味著iza-bren（EGFR×HER3雙抗ADC）聯(lián)合奧希替尼可以對(duì)腫瘤深度殺傷且實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤全員應(yīng)答，除了克制EGFR突變細(xì)胞還能克制那些潛在的耐藥細(xì)胞，有利延緩耐藥[7]。

目前的數(shù)據(jù)顯示12個(gè)月PFS率為92.1%，12個(gè)月總生存率為94.8%，即治療1年時(shí)絕大部分患者腫瘤仍然受到控制，都活得好好的，進(jìn)一步佐證耐藥的延緩。

iza-bren聯(lián)合奧希替尼一線(xiàn)治療EGFR突變NSCLC II期研究主要療效結(jié)果

ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）大家已不算陌生，是將能殺死腫瘤細(xì)胞的毒藥，精準(zhǔn)的送到腫瘤部位，相當(dāng)于“有靶向的化療”。iza-bren是靶向EGFR和HER3的新型雙抗ADC。它不光瞄準(zhǔn)腫瘤里的EGFR，還能同時(shí)鎖定HER3，這就像一支隊(duì)伍兩面夾擊，把癌細(xì)胞打得無(wú)處可逃。

目前包括 iza-bren聯(lián)合奧希替尼在內(nèi)的三項(xiàng)治療EGFR突變NSCLC的臨床研究正在中國(guó)及全球范圍積極推進(jìn)中，期待隨著數(shù)據(jù)的不斷積累與驗(yàn)證，iza-bren 能夠?yàn)槿蚰[瘤患者帶來(lái)切實(shí)的療效獲益，實(shí)現(xiàn)從科學(xué)創(chuàng)新到臨床價(jià)值的成功轉(zhuǎn)化！

除此之外，目前還有多項(xiàng)三代EGFR靶向藥聯(lián)合ADC、三代EGFR靶向藥聯(lián)合放療等新型治療方案在探索，如TROPION-Lung14研究正在探索Dato-DXd（TROP2 ADC）聯(lián)合奧希替尼一線(xiàn)治療的潛力，該研究設(shè)計(jì)已在2025年ELCC會(huì)議[8]上公布，結(jié)果值得期待；2025年ASCO會(huì)議研究顯示[9]，奧希替尼聯(lián)合放療治療伴有腦轉(zhuǎn)移的患者的3年、5年和總體死亡率均更低，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，提示臨床應(yīng)用需權(quán)衡利弊。

5

目前如“埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼”，以及“奧希替尼+化療”等方案都表現(xiàn)出優(yōu)于奧希替尼單藥治療的優(yōu)勢(shì)，但不同的聯(lián)合方案各有特點(diǎn)，因?yàn)闆](méi)有直接對(duì)比，尚不清楚哪些患者能從每種方案中獲益最多。但有更多的治療選擇對(duì)患者來(lái)說(shuō)終歸是好事，EGFR突變NSCLC一線(xiàn)治療方案的選擇，應(yīng)平衡治療風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)期獲益，并結(jié)合疾病特征、治療目標(biāo)、偏好和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)行綜合考量。

總而言之，聯(lián)合治療方案的不斷發(fā)展為晚期EGFR突變NSCLC患者提供了更多的選擇，也促進(jìn)更加個(gè)性化的治療實(shí)現(xiàn)。未來(lái)幾年，隨著這些治療方案在EGFR突變NSCLC積累更多應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，并根據(jù)患者實(shí)際情況靈活調(diào)整治療策略，方是延長(zhǎng)生存的關(guān)鍵！

參考文獻(xiàn)

[1] Ramalingam SS, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382:41–50.

[2] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Overall Survival with Amivantamab–Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med.

[3] Lu S , Byoung CC, Jong-Seok L, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib as First-line Treatment Among Asian Patients With EGFR-mutated, Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): MARIPOSA Subgroup Analysis. 2023 ESMO Aisa. LBA10.

[4] Planchard D, J?nne PA, Kobayashi K, et al. First-line osimertinib + chemotherapy versus osimertinib monotherapy in EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 final overall survival. Oral presentation at: World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain.

[5] S Lu, et al. 2025 AACR CT053.

[6] Baohui Han, T. Chu, G. Yu, et al. Firmonertinib (formerly furmonertinib) combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: updated results from FOCUS-A study. 2025 ELCC. Abstract 62P.

[7] Zhou F, et al. Phase II Study of Iza-Bren (BL-B01D1) Combo With Osimertinib in EGFR Mutated Locally Advanced or Metastatic NSCLC Patients. 2025 WCLC. OA10.04.

[8] Sarah Goldberg, et al. 2025 ELCC. Abstract 123TIP.

[9] Rafi Aibani, et al. ASCO 2025. Poster 8556.

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