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埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼為EGFR突變NSCLC患者帶來(lái)超長(zhǎng)OS獲益。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，EGFR基因突變是最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，中國(guó)約50%的肺腺癌患者攜帶這一突變類(lèi)型[1]，是臨床診療需重點(diǎn)關(guān)注的分子靶點(diǎn)。目前，第三代EGFR-TKI是國(guó)內(nèi)外指南推薦的EGFR突變晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但部分患者還會(huì)因耐藥、腫瘤進(jìn)展等問(wèn)題面臨治療瓶頸。因此，臨床上亟需探索更優(yōu)的新治療策略，以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、為其提供更持久的生存獲益。

埃萬(wàn)妥單抗作為一款新型EGFR-cMET靶向藥物，在NSCLC治療領(lǐng)域積累了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。III期MARIPOSA研究探索了埃萬(wàn)妥單抗+蘭澤替尼相比奧希替尼一線治療EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC患者的臨床獲益，其研究成果曾多次亮相于國(guó)際腫瘤大會(huì)，并全文發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（

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基于上述背景，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀浙江省腫瘤醫(yī)院范云教授和江蘇省腫瘤醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院史美祺教授圍繞MARIPOSA研究相關(guān)問(wèn)題展開(kāi)深入探討，以期助力治療決策和臨床實(shí)踐優(yōu)化。

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼以超長(zhǎng)OS與最低HR確立EGFR突變NSCLC一線治療新地位

Q1：MARIPOSA研究最終OS數(shù)據(jù)再次登頂國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志，為EGFR突變NSCLC患者的臨床實(shí)踐提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。能否請(qǐng)您解讀一下該研究本次發(fā)表的關(guān)鍵數(shù)據(jù)？

范云教授

MARIPOSA研究此前已在

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本次

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圖1 埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組與奧希替尼組OS數(shù)據(jù)

亞組分析數(shù)據(jù)顯示，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼在不同年齡、性別、種族、體重、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、吸煙史、腦轉(zhuǎn)移史以及EGFR突變類(lèi)型等亞組中，均能為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來(lái)生存獲益。其中，亞洲亞組的OS獲益趨勢(shì)與總體人群一致，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組相比奧希替尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了25%。值得注意的是，該方案是迄今唯一在亞洲亞組中取得顯著OS獲益的聯(lián)合治療方案，精準(zhǔn)契合該人群EGFR突變高發(fā)的臨床需求。此外，在EGFR不同分子亞型中，19外顯子缺失患者獲益尤為顯著，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%。對(duì)于基線存在腦轉(zhuǎn)移這一預(yù)后較差的人群，聯(lián)合療法也表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%。這些結(jié)果標(biāo)志著該聯(lián)合方案能為不同特征的患者提供堅(jiān)實(shí)的個(gè)體化治療依據(jù)，有力推動(dòng)了EGFR突變NSCLC的精準(zhǔn)治療進(jìn)程。

目前，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案用于一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者。隨著臨床證據(jù)的持續(xù)積累，該聯(lián)合治療方案有望在中國(guó)指南中獲得更高級(jí)別推薦，這將為EGFR突變晚期NSCLC的臨床診療確立新的標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)治療范式向更精準(zhǔn)、更有效的方向前進(jìn)。

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的多維協(xié)同機(jī)制驅(qū)動(dòng)EGFR突變NSCLC患者長(zhǎng)生存

Q2：MARIPOSA研究最終OS數(shù)據(jù)顯示埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案取得了超長(zhǎng)OS，且HR值最低。能否請(qǐng)您從藥物作用機(jī)制的角度闡述這一卓越成果背后的核心原因？

范云教授

MARIPOSA研究的最終OS數(shù)據(jù)揭示了埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療方案在EGFR突變NSCLC患者中實(shí)現(xiàn)了超長(zhǎng)的OS，并且擁有迄今為止報(bào)道的最低的HR值。這一 卓越的生存獲益主要得益于該聯(lián)合治療方案的協(xié)同作用機(jī)制，它不僅有效克服耐藥性，并有效延緩耐藥的發(fā)生。

首先，埃萬(wàn)妥單抗作為一種全人源EGFR-MET雙特異性抗體，具有多重作用機(jī)制。其一，通過(guò)結(jié)合胞外域的EGFR和c-MET受體，阻斷配體誘導(dǎo)的下游信號(hào)通路激活；其二，可誘導(dǎo)EGFR與c-MET受體內(nèi)吞并降解于溶酶體，實(shí)現(xiàn)受體水平的功能失活；其三，其Fc段經(jīng)低巖藻糖優(yōu)化，可募集免疫效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)誘導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的Fc依賴(lài)性胞啃作用，激活特異性免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞[5-7]。另一方面，蘭澤替尼是全新第三代EGFR-TKI，可以精準(zhǔn)靶向T790M突變以及EGFR敏感突變，通過(guò)抑制胞內(nèi)EGFR激酶活性，阻斷下游信號(hào)通路傳導(dǎo)[8]。

基于上述雙方機(jī)制基礎(chǔ)，埃萬(wàn)妥單抗和蘭澤替尼的聯(lián)合形成了胞外阻斷、胞內(nèi)抑制和免疫激活多維度協(xié)同作用機(jī)制，不僅能夠更全面、持久地抑制腫瘤生長(zhǎng)，更關(guān)鍵的是，它能有效預(yù)防和延緩獲得性耐藥的發(fā)生，并降低耐藥克隆的復(fù)雜性，從而從本質(zhì)上改變了疾病進(jìn)展，最終轉(zhuǎn)化為患者OS顯著延長(zhǎng)。

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼為EGFR突變NSCLC高危患者帶來(lái)治療新選擇

Q3：MARIPOSA研究不僅在總?cè)巳褐斜憩F(xiàn)出色，在基線合并腦轉(zhuǎn)移、TP53共突變等傳統(tǒng)意義上的高危亞組中，聯(lián)合方案同樣展現(xiàn)出顯著的生存獲益。這是否會(huì)影響您對(duì)EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療的臨床決策？

史美祺教授

制定 EGFR突變晚期NSCLC的治療策略，需要精準(zhǔn)應(yīng)對(duì)不同患者群體的特定需求。而MARIPOSA研究為此提供了關(guān)鍵證據(jù)，該研究證實(shí)埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼不僅在總?cè)巳褐蝎@益顯著，在伴腦轉(zhuǎn)移患者、TP53突變患者以及還有EGFR L858R點(diǎn)突變等特定亞組中同樣展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。具體而言，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼與奧希替尼單藥相比顯示出卓越的顱內(nèi)療效，聯(lián)合治療組3年顱內(nèi)PFS率達(dá)36%，為奧希替尼組的2倍，顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)至35.7個(gè)月，優(yōu)于單藥組的29.6個(gè)月[4]。此外，在基線合并腦轉(zhuǎn)移的患者中，聯(lián)合方案使死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低33%[4]。因此，對(duì)于伴有腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變晚期NSCLC患者，聯(lián)合治療策略有望成為延長(zhǎng)耐藥時(shí)間、提升顱內(nèi)控制的理想選擇。

在EGFR突變NSCLC患者中，TP53共突變發(fā)生率約為50%-65%[9]，構(gòu)成一個(gè)基數(shù)龐大且預(yù)后普遍較差的亞組。MARIPOSA研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于此類(lèi)患者，奧希替尼組的中位PFS為12.9個(gè)月，而埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組的中位PFS為18.2個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低35%[10]。

此外，攜帶EGFR L858R突變患者相較于攜帶19外顯子缺失患者預(yù)后較差[11]。這類(lèi)人群采用埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可將PFS延長(zhǎng)至18.4個(gè)月，而奧希替尼組為14.8個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%[2]。因此，對(duì)于EGFR L858R突變患者，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，優(yōu)先選擇聯(lián)合治療方案可有效延緩耐藥發(fā)生，為患者帶來(lái)更具臨床價(jià)值的生存獲益。

總之，對(duì)于伴有腦轉(zhuǎn)移、TP53共突變、高腫瘤負(fù)荷，且體質(zhì)較好、相對(duì)年輕的晚期患者，在條件允許的情況下，選擇此類(lèi)去化療的聯(lián)合治療策略有望帶來(lái)顯著獲益。盡管部分患者可能擔(dān)憂聯(lián)合方案的安全性，但臨床經(jīng)驗(yàn)表明，通過(guò)規(guī)范的不良反應(yīng)預(yù)防與管理，絕大多數(shù)患者的治療相關(guān)毒性可得到有效控制，安全性處于可管理范圍。此外，隨著未來(lái)皮下制劑等新劑型的獲批與應(yīng)用，治療便利性與安全性將得到進(jìn)一步優(yōu)化，使這一聯(lián)合策略更具臨床應(yīng)用價(jià)值。

埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療策略助力腫瘤邁向精準(zhǔn)治療和慢病化管理新時(shí)代

Q4：埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼方案已獲得FDA和NMPA批準(zhǔn)用于EGFR突變NSCLC患者的一線治療，標(biāo)志著晚期肺癌治療正式邁入了雙靶聯(lián)合治療的新時(shí)代。展望未來(lái)，您認(rèn)為雙靶聯(lián)合這一成功范式，將為肺癌乃至更廣泛的實(shí)體瘤的臨床治療格局產(chǎn)生哪些影響？

史美祺教授

基于 MARIPOSA研究成果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已經(jīng)批準(zhǔn)埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼用于攜帶EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療。該聯(lián)合方案相比奧希替尼單藥，展現(xiàn)出顯著的生存獲益優(yōu)勢(shì) 。 因此，在臨床實(shí)踐中，需要通過(guò)基因檢測(cè)精準(zhǔn)識(shí)別聯(lián)合療法的獲益人群，以實(shí)現(xiàn)患者的精準(zhǔn)分層。

目前，組織活檢仍是獲取患者基因譜的主流方式，而二代測(cè)序（NGS）大panel檢測(cè)因其廣泛的覆蓋范圍，能夠更全面地揭示基因變異信息。對(duì)于組織取材困難的患者，日益成熟的液體活檢技術(shù)，可作為重要補(bǔ)充，其動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)能力進(jìn)一步增強(qiáng)了診療的連續(xù)性，為實(shí)現(xiàn)全程化、精準(zhǔn)化的診療管理提供了有力支持。

此外，臨床因素也是選擇聯(lián)合治療的重要依據(jù)。例如，對(duì)于存在腦轉(zhuǎn)移或高腫瘤負(fù)荷的患者，靶向治療通常難以快速、有效地控制病情。因此，采用聯(lián)合治療成為更優(yōu)的策略，它不僅能更快起效，還能有效延緩耐藥的發(fā)生。

未來(lái)，需要持續(xù)推進(jìn)新型聯(lián)合治療模式的探索。這要求在機(jī)制研究層面實(shí)現(xiàn)多維度突破，為治療策略的精準(zhǔn)化提供理論支撐。同時(shí)，隨著腫瘤治療逐步進(jìn)入慢病化管理階段，臨床實(shí)踐中需構(gòu)建并強(qiáng)化多學(xué)科診療（MDT）體系，通過(guò)整合內(nèi)科、放療、外科、護(hù)理、藥學(xué)等多方資源，實(shí)現(xiàn)全程化、有序化的科學(xué)管理，使各類(lèi)治療手段在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)發(fā)揮最優(yōu)效應(yīng)，最終在提升療效的同時(shí)，切實(shí)改善患者的生存質(zhì)量。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

范云 教授

• 浙江省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科主任，二級(jí)主任醫(yī)師，博導(dǎo)

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常務(wù)理事

• CSCO非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

• CSCO小細(xì)胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

• CSCO免疫治療專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)委會(huì)常委

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專(zhuān)委會(huì)常委

• 浙江省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)委會(huì)主任委員

• 浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專(zhuān)委會(huì)主任委員

• 浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

史美祺 教授

• 主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師
  

• 江蘇省腫瘤醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

CSCO學(xué)會(huì)任職

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)CSCO非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)CSCO小細(xì)胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì)委員
  

其他學(xué)會(huì)任職

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)常務(wù)委員
  

• 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)胸部腫瘤精準(zhǔn)治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)胸部腫瘤分會(huì)常務(wù)委員
  

• 泛長(zhǎng)三角胸部腫瘤聯(lián)盟專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主席
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)業(yè)委員會(huì)肺小結(jié)節(jié)分子標(biāo)志物協(xié)作組常務(wù)委員
  

• 江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肺結(jié)節(jié)與肺癌MDT委員會(huì)副主任委員

• 江蘇省老年醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌專(zhuān)委會(huì)常務(wù)委員
  

• 江蘇省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 江蘇省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸康復(fù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組副組長(zhǎng)

• 國(guó)際肺癌協(xié)會(huì)會(huì)員，ASCO會(huì)員
  

擅長(zhǎng)領(lǐng)域：

• 1985年從事腫瘤內(nèi)科診療工作40年， 05年獲聘主任醫(yī)師，擅長(zhǎng)肺癌的綜合診治，個(gè)體化及精準(zhǔn)醫(yī)療。參與過(guò)80余項(xiàng)國(guó)際、國(guó)內(nèi)肺癌藥物臨床試驗(yàn)。
  

雜志發(fā)表文章：

• 發(fā)表論文100余篇，以第一/通訊作者發(fā)表的SCI論文包括：

  Annals of Oncology

  (IF:56.7分)和

  Signal Transduction and Targeted Therapy

  （IF:40.8分)等。

獲得哪些獎(jiǎng)項(xiàng)：

• 獲省衛(wèi)生廳新技術(shù)引進(jìn)二等獎(jiǎng)二項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)：

[1]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心肺癌質(zhì)控專(zhuān)家委員會(huì). 原發(fā)性肺癌罕見(jiàn)靶點(diǎn)靶向治療中國(guó)臨床診療指南（2024版）[J]. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2024，31(5)：265-295.

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