前言

在非小細胞肺癌（NSCLC）的精準治療進程中，KRAS G12C突變長期以來被視為“不可成藥”的靶點，患者缺乏有效的靶向治療選擇，預后不佳。近年來，隨著KRAS G12C抑制劑的相繼獲批，這一難治性突變正式邁入靶向治療新階段。在此背景下，新型KRAS G12C抑制劑格索雷塞憑借其優(yōu)化的藥代動力學特性、更強的靶點結合力以及優(yōu)異的臨床療效，受到了廣泛關注。值此之際，醫(yī)脈通特邀上海市胸科醫(yī)院李子明教授，圍繞格索雷塞的核心優(yōu)勢及其臨床安全性管理策略，深入剖析其在KRAS G12C突變晚期NSCLC治療中的應用價值，為臨床醫(yī)生提供兼具科學性與實用性的管理思路。

結構創(chuàng)新驅動療效突破，格索雷塞展現(xiàn)多維優(yōu)勢

醫(yī)脈通：在科學研究的深入探索下，以格索雷塞為代表的新型KRAS G12C變構抑制劑進一步優(yōu)化了KRAS G12C突變晚期NSCLC患者的臨床結局，結合其結構機制與臨床表現(xiàn)，請您介紹一下格索雷塞的核心優(yōu)勢體現(xiàn)在哪些方面？

李子明教授

上海市胸科醫(yī)院

格索雷塞的成功研發(fā)及其快速上市，標志著KRAS G12C突變晚期NSCLC治療領域的一個重要里程碑。其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下三大方面：

?創(chuàng)新的分子結構設計帶來顯著的臨床療效。

格索雷塞采用獨特的雙甲基取代哌嗪結構，其中一個甲基能夠深入KRAS蛋白的Switch II結合口袋，顯著增強了與KRAS G12C蛋白的親和力。此外，其椅式構象提供了能量更低且更穩(wěn)定的結合狀態(tài)，從而更有效地抑制由KRAS G12C突變所致的信號通路異常激活1。D1553-102研究結果驗證了這一結構優(yōu)勢：在既往經(jīng)治的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中，使用格索雷塞治療的ORR達52.0%，中位PFS為9.1個月，中位OS高達14.1個月2，為患者實現(xiàn)更長生存獲益帶來了新希望。

?較高的血漿和腦組織游離藥物濃度為腦轉移和肝轉移患者帶來更優(yōu)療效。

格索雷塞血漿蛋白結合率較低，可提高血漿中的游離血藥濃度以及在顱內(nèi)的滲透能力，這一特性使其在腦轉移和肝轉移的治療方面展現(xiàn)出潛在優(yōu)勢1。根據(jù)D1553-102研究結果，格索雷塞在腦轉移患者中的ORR達61.1%，在肝轉移患者中的ORR達 65.2%3，提示格索雷塞在同類KRAS G12C抑制劑中表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

?高選擇性帶來的低脫靶效應顯著降低不良反應發(fā)生。

格索雷塞對KRAS G12C突變蛋白具有高度的選擇性和強效穩(wěn)定的結合能力，而對野生型KRAS及其他KRAS突變體影響較小，從而顯著降低了潛在的脫靶毒性和不良反應。臨床研究顯示，格索雷塞的安全性良好，未發(fā)生導致永久停藥的治療相關不良事件（TRAE）3，為KRAS G12C突變患者的長期治療提供了可靠的安全保障。

綜上，格索雷塞憑借“精準靶向、強效穿透、安全可控”三大核心優(yōu)勢，正在重塑KRAS G12C突變晚期NSCLC的治療新范式。

從單藥到聯(lián)合：KRAS G12C抑制劑的安全管理策略

醫(yī)脈通：長期藥物管理已成為肺癌規(guī)范化診療的核心內(nèi)容之一，實施有效的不良反應管理策略，對優(yōu)化患者預后和提升生活質(zhì)量具有重要意義。結合您的臨床實踐經(jīng)驗，請您談談對于KRAS G12C抑制劑常見的不良反應，臨床應如何優(yōu)化管理？與其他藥物聯(lián)用時，需要特別關注哪些不良反應？

李子明教授

上海市胸科醫(yī)院

當前，國外已有兩種KRAS G12C抑制劑——Sotorasib和Adagrasib獲批使用，而在國內(nèi)也已上市了三種新型KRAS G12C抑制劑：格索雷塞、氟澤雷塞和戈來雷塞，這些藥物顯著改善了KRAS G12C突變患者的臨床療效。隨著治療選擇的日益增多以及患者生存期的延長，如何優(yōu)化安全性管理并保障患者的長期治療已成為亟待解決的關鍵問題。盡管不同KRAS靶向藥物的安全性譜有所差異，但總體來說，KRAS G12C抑制劑常見不良反應包括胃腸道反應、肝功能異常、血液學毒性以及疲勞乏力等，與其他靶點的TKI藥物相比，并未新增特殊不良反應4,5。

在KRAS G12C抑制劑治療過程中，胃腸道反應和血液學毒性通常發(fā)生在治療早期，多為低級別，通過劑量調(diào)整/中斷和支持治療可有效管理；而肝毒性需重點關注，治療前應進行基線評估，治療早期定期監(jiān)測肝功能，對于出現(xiàn)2-4級肝毒性的患者，應適當增加監(jiān)測頻率，考慮使用皮質(zhì)類固醇或暫停用藥，恢復后減量使用4,5。

而對于KRAS G12C抑制劑聯(lián)合治療，則需警惕可能出現(xiàn)的毒性疊加風險。KRAS G12C抑制劑與化療藥物、免疫檢查點抑制劑等藥物聯(lián)合使用時，應分別警惕血液學毒性和肝毒性風險，強化監(jiān)測并及時干預，以確保治療順利進行6-8?？傮w而言，KRAS G12C抑制劑的不良反應管理應以“預防性監(jiān)測、分級干預”為核心原則，通過建立系統(tǒng)化的不良反應快速響應機制，結合多學科協(xié)作（MDT）模式，實現(xiàn)全程化管理，以提升治療安全性，最大化患者臨床獲益。

結 語

隨著格索雷塞等國產(chǎn)KRAS G12C抑制劑的陸續(xù)上市，我國KRAS突變NSCLC精準治療邁入全新階段。格索雷塞不僅展現(xiàn)了卓越的臨床價值，更為中國患者提供了療效確切、可及性強的本土化治療選擇。相信隨著臨床實踐的不斷深化和創(chuàng)新研究的持續(xù)推進，KRAS G12C突變NSCLC將不再是難以逾越的治療壁壘，而是精準醫(yī)學時代下可防、可控、可治的典范。我們正迎來一個以機制為導向、以患者為中心、以長期獲益為目標的肺癌治療新紀元。

專家簡介

李子明 教授

• 主任醫(yī)師、腫瘤學博士、上海交通大學博士生導師

• 上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任

• 中華醫(yī)學會腫瘤學分會青委

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）青委

• 中國抗癌協(xié)會免疫治療專委 常委兼秘書長、腫瘤內(nèi)科學專委 委員

• 中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會青委兼內(nèi)科學組秘書

• 美國紐約葉史瓦大學愛因斯坦醫(yī)學院訪問學者（2014.8-2015.9）

• 獲得：上海市青年拔尖人才、上海市優(yōu)秀學術帶頭人（青年）、上海市人才發(fā)展基金、上海市浦江人才計劃、上海市衛(wèi)健委優(yōu)秀學術帶頭人

• 作為項目負責人主持：國家自然科學基金面上項目2項，國家自然科學基金青年項目1項，上海市自然科學基金項目1項；國家重點研發(fā)計劃子課題1項，國家科技重大專項青年科學家項目子課題1項等

• 獲得上海市科技進步一等獎（第3完成人），上海醫(yī)學科技一等獎（第3完成人），中華醫(yī)學會科技二等獎（第2完成人），中國抗癌協(xié)會一等獎（第4完成人）等科研獎勵

• 以第一作者發(fā)表：Lancet Oncol, Lancet Respir Med，Signal Transduct Target Ther，Cancer Cell，J Clin Onco，Nat Commun等；以通訊作者發(fā)表：Ann Surg Oncol，Ther Adv Med Oncol，Transl Lung Cancer Res等

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