2023年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）正式提出心血管-腎臟-代謝（CKM）綜合征概念，強(qiáng)調(diào)心血管、腎臟與代謝系統(tǒng)間存在密切的病理生理交互[1]。代謝作為CKM的重要一環(huán)，肥胖是其中的重要驅(qū)動(dòng)因素之一：肥胖可促進(jìn)脂肪組織源性醛固酮分泌、加劇炎癥與纖維化，從而同時(shí)加重心臟、腎臟與代謝損傷。

在這一背景下，非奈利酮作為新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（nsMRA），以其顯著的抗炎抗纖維化作用及良好安全性，已成為CKM綜合管理中兼具心腎保護(hù)與代謝獲益的重要治療選擇[2]。尤為值得關(guān)注的是，基礎(chǔ)研究提示肥胖可能導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素受體（MR）過度激活[3]，這引發(fā)了一個(gè)重要的臨床問題：肥胖對(duì)非奈利酮的療效產(chǎn)生怎樣的影響？肥胖CKM患者能否從非奈利酮治療中獲益？

在2025年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)中，CKM治療策略及肥胖對(duì)藥物療效的影響成為熱點(diǎn)議題。醫(yī)脈通特別邀請(qǐng)到中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院廖新學(xué)教授，對(duì)該領(lǐng)域最新進(jìn)展進(jìn)行權(quán)威解讀，助力臨床醫(yī)生更全面了解非奈利酮在CKM管理中的應(yīng)用。

療效與安全兼具：非奈利酮成為CKM綜合征的理想治療選擇

CKM綜合征揭示了心、腎、代謝疾病在同一患者體內(nèi)的共存與惡性循環(huán)。其中，MR過度激活是驅(qū)動(dòng)這一進(jìn)程的核心機(jī)制，它促進(jìn)炎癥、纖維化和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致靶器官損傷，是連接心血管不良事件、腎功能衰退和代謝紊亂的共同病理生理通路[4]。非奈利酮能夠成為CKM譜系患者的重要治療選擇之一，源于其療效和安全性優(yōu)勢(shì)：

?療效優(yōu)勢(shì)：非奈利酮對(duì)MR具有高選擇性、強(qiáng)親和力，能高效抑制導(dǎo)致器官損傷的關(guān)鍵通路，提供直接的抗炎、抗纖維化及心腎保護(hù)。尤其重要的是，脂肪組織本身可分泌醛固酮，導(dǎo)致肥胖患者中存在獨(dú)立于經(jīng)典腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的MR過度激活，這為非奈利酮在該人群中發(fā)揮作用提供了獨(dú)特的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[5]。

?安全性優(yōu)勢(shì)：相較于傳統(tǒng)MRA，非奈利酮在心臟和腎臟中的分布更均衡，顯著降低了高鉀血癥和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，使其更適合CKM患者的長(zhǎng)期治療[6]。

無論肥胖程度如何，非奈利酮均可降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)

2025 ESC大會(huì)上公布了一項(xiàng)匯總分析[7]，該分析基于FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF（FINE HEART）三項(xiàng)試驗(yàn)的預(yù)設(shè)受試者層面數(shù)據(jù)，共納入18,759例具有完整人體測(cè)量資料的參與者。研究旨在探討不同肥胖相關(guān)身體測(cè)量指標(biāo)與多種心血管不良結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，并評(píng)估非奈利酮的療效是否隨患者肥胖程度的不同而存在差異。主要終點(diǎn)是心血管死亡或心衰住院、主要不良心血管事件（MACE）、新發(fā)房顫等多種心血管和死亡率終點(diǎn)。主要研究結(jié)果如下：

WHtR較BMI更精準(zhǔn)預(yù)測(cè)CKM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)

?CKM患者普遍存在肥胖，更高的體重指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）、腰高比（WHtR）及腰臀比（WHR）與多種心血管不良結(jié)局顯著相關(guān)（圖1）。

?BMI與心血管死亡的關(guān)聯(lián)呈“U”形，而WHtR與心血管死亡的關(guān)聯(lián)則近似線性增長(zhǎng)（圖1）。

圖1 不同肥胖相關(guān)身體測(cè)量指標(biāo)與多種心血管不良結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)

非奈利酮在肥胖全譜系的CKM患者中持續(xù)降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)

?在中位2.9年的隨訪中，非奈利酮降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（HR為0.86 ；95% CI: 0.78-0.95)；且該獲益在不同的BMI、WC、WHtR和WHR基線水平的亞組中均保持一致，無顯著交互作用（P交互均>0.05）。

?絕對(duì)獲益：盡管合并肥胖的CKM患者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低是一致的，但由于肥胖程度更高的患者其心血管不良事件的基線風(fēng)險(xiǎn)也更高，因此該類患者接受非奈利酮治療的絕對(duì)獲益（即每百人年減少的事件數(shù)）可能更大。

圖2 非奈利酮對(duì)心血管死亡或心力衰竭的治療效果（按人體測(cè)量指標(biāo)分類）

綜上所述，非奈利酮能有效降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，并且其療效在所有肥胖程度的患者中保持一致。

無論基線胰島素抵抗情況如何，非奈利酮對(duì)患者的獲益一致

非奈利酮不僅在肥胖全譜系的人群中保持一致獲益，還有研究證明，其在不同胰島素抵抗水平的人群中也具有一致獲益。FINEARTS-HF試驗(yàn)的探索性分析[9]共納入5851例可計(jì)算基線估算葡萄糖處置率（eGDR）的射血分?jǐn)?shù)輕度降低或保留的心力衰竭（HFmrEF/HFpEF）患者，中位隨訪2.7年，評(píng)估了eGDR與患者臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)及非奈利酮療效安全性是否受eGDR水平影響。研究結(jié)果如下：

?eGDR中位數(shù)為5.1mg/kg/min，與eGDR≥5.1 mg/kg/min的患者相比，eGDR <5.1 mg/kg/min的患者心血管死亡和心力衰竭總事件的發(fā)生率高出63%（校正后aRR 1.63；95%CI 1.41–1.87；p<0.001)。類似的結(jié)果在糖尿病患者(aRR 1.72；95% CI 1.40–2.12）和非糖尿病患者（aRR 1.34；95% CI 1.07–1.68；p交互=0.06）中也有觀察到。

?對(duì)于基線eGDR<5.1mg/kg/min的患者，與安慰劑組相比，非奈利酮組心血管死亡和總心力衰竭事件的發(fā)生率降低了3.0每100人年（RR 0.85; 95% CI 0.71–1.02）；對(duì)于基線eGDR ≥5.1mg/kg/min的患者，非奈利酮組相較于安慰劑組，心血管死亡和總心力衰竭事件的發(fā)生率也減少了3.0每100人年（RR 0.80; 95% CI 0.67–0.96）（圖3）。

圖3 根據(jù)基線eGDR，非奈利酮與安慰劑對(duì)心血管、腎臟、代謝和死亡率結(jié)局的治療作用

該研究證實(shí)，eGDR作為一種經(jīng)驗(yàn)證的胰島素抵抗指標(biāo)，與心力衰竭患者中的多種心血管、腎臟和代謝結(jié)局相關(guān)，包括未患糖尿病的患者。非奈利酮在降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)方面具有積極作用，且與基線胰島素抵抗情況無關(guān)。

專家視角：從證據(jù)到實(shí)踐，非奈利酮為CKM個(gè)體化治療提供新錨點(diǎn)

本次ESC年會(huì)公布的最新證據(jù)，為我們理解肥胖在CKM綜合征中的作用及為臨床應(yīng)用非奈利酮提供了新的循證證據(jù)。

這項(xiàng)大規(guī)模分析顯示，當(dāng)使用更能精確反映中心性肥胖的指標(biāo)，如WHtR時(shí)，可以觀察到肥胖與心血管風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)出清晰的線性正相關(guān)。這提示，在臨床實(shí)踐中可采用WC或WHtR來更精準(zhǔn)地評(píng)估CKM患者的肥胖風(fēng)險(xiǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，非奈利酮可顯著降低合并肥胖的CKM患者的心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%（HR 0.86, 95% CI: 0.78-0.95），且該獲益在不同BMI、WC、WHtR基線水平的患者中均保持一致（P交互均>0.05）。值得關(guān)注的是，由于重度肥胖患者本身的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)更高，因此從非奈利酮治療中獲得的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低幅度更為顯著。此外，F(xiàn)INEARTS-HF試驗(yàn)的預(yù)設(shè)分析也為非奈利酮在肥胖患者中的應(yīng)用提供了循證證據(jù)。研究結(jié)果顯示，非奈利酮顯著降低主要終點(diǎn)（心血管死亡和總心力衰竭惡化事件）風(fēng)險(xiǎn)，尤其在肥胖Ⅱ–Ⅲ級(jí)患者中獲益更顯著（RR 0.67，95%CI: 0.50–0.89）[8]。這意味著，對(duì)于這類傳統(tǒng)觀念認(rèn)為管理難度大、風(fēng)險(xiǎn)高的患者，非奈利酮反而能帶來更大的治療獲益。

另外，F(xiàn)INEARTS-HF試驗(yàn)的探索性分析首次驗(yàn)證了eGDR的臨床價(jià)值——這一基于腰圍、糖化血紅蛋白、高血壓的無創(chuàng)指標(biāo)，可有效分層HFmrEF/HFpEF患者風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，非奈利酮療效與安全性不受胰島素抵抗影響，eGDR水平較高及較低的亞組主要終點(diǎn)獲益（RR分別為0.85、0.80）及高鉀血癥發(fā)生率無差異，證實(shí)所有HFmrEF/HFpEF患者均可獲益。

綜上所述，這些研究構(gòu)建了一個(gè)清晰的臨床決策路徑：對(duì)于CKM患者，臨床應(yīng)優(yōu)先采用中心性肥胖指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層；無論肥胖或胰島素抵抗程度如何，非奈利酮均應(yīng)被視為一個(gè)能提供全面、一致且有效保護(hù)心腎的CKM患者核心治療選擇?？偟膩碚f，這兩項(xiàng)分析不僅夯實(shí)了非奈利酮的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更是對(duì)CKM綜合征綜合管理理念的一次重要推進(jìn)。

小 結(jié)

非奈利酮最新研究證實(shí)其在CKM綜合征治療中的重要價(jià)值，兩項(xiàng)新數(shù)據(jù)均證明了非奈利酮在不同肥胖程度患者中均能提供一致的心血管保護(hù)作用。值得注意的是，在肥胖Ⅱ-Ⅲ級(jí)患者中觀察到更顯著的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（RR 0.67），這意味著高風(fēng)險(xiǎn)人群可獲得更大的絕對(duì)獲益。這些發(fā)現(xiàn)為臨床實(shí)踐中使用非奈利酮治療CKM綜合征，特別是合并肥胖的患者，提供了強(qiáng)有力的循證依據(jù)，推動(dòng)CKM綜合管理策略的優(yōu)化。

專家簡(jiǎn)介

廖新學(xué) 教授

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

• 二級(jí)教授、一級(jí)主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管醫(yī)學(xué)部主任 心內(nèi)一科主任

• 從事心血管疾病臨床與科研工作35年，研究方向：高血壓病、冠心病、心律失常、心力衰竭

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金4項(xiàng)、省級(jí)科研基金15項(xiàng)，國(guó)內(nèi)外專業(yè)雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文200篇，其中SCI論文55篇。獲聘國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專家。參與國(guó)內(nèi)外20多項(xiàng)多中心藥物器械臨床試驗(yàn)

• 主編《高血壓基礎(chǔ)與臨床》、《妊娠期安全用藥查詢手冊(cè)》，主譯《高血壓臨床實(shí)用指導(dǎo)》，主審《心電圖輕松讀》，副主編《心血管疾病規(guī)范化與個(gè)體化治療》、《內(nèi)科癥狀鑒別診斷》

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)高血壓血管病專家委員會(huì)常委

• 中國(guó)高血壓聯(lián)盟常務(wù)理事

• 中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)心臟康復(fù)管理專業(yè)委員會(huì)常委

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)委員

• 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)委員

• 中國(guó)大灣區(qū)心臟病會(huì)協(xié)會(huì)常務(wù)理事

• 廣東省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)

• 廣東省生理學(xué)會(huì)心血管專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員

• 廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)心臟康復(fù)分會(huì)主任委員

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)高血壓分會(huì)副主任委員

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管病專業(yè)醫(yī)師分會(huì)副主任委員

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)委員

• 廣東省胸部疾病學(xué)會(huì)心血管內(nèi)科學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主委

• 廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管病康復(fù)專業(yè)委員會(huì)副主委

• 廣東省老年保健協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科委員會(huì)副主委

• 廣東省老年保健協(xié)會(huì)心腦血管慢病管理委員會(huì)副主委

• 廣東省健康管理學(xué)會(huì)男性健康分會(huì)副主委

• 廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)常務(wù)理事

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)醫(yī)師分會(huì)常委

• 廣東省健康管理學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)常委

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