【導(dǎo)讀】三陰性乳腺癌 (TNBC) 缺乏激素受體和 HER2 表達(dá)，在乳腺癌治療中帶來(lái)了巨大的治療挑戰(zhàn)。免疫治療的療效經(jīng)常受到腫瘤微環(huán)境 (TME) 免疫抑制特性的影響。因此，發(fā)現(xiàn)有效的靶點(diǎn)以阻止 TNBC 進(jìn)展并增強(qiáng)免疫治療的有效性是至關(guān)重要的。

9月29日，南京醫(yī)科大學(xué)/蘇州大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting c-Myc enhances immunotherapy efficacy in combination with Ras inhibitor in triple-negative breast cancer”，本研究中，研究人員在三陰性乳腺癌（TNBC）中觀察到 c-Myc 表達(dá)升高，從細(xì)胞周期藥物庫(kù)中鑒定出的 Ras 抑制劑沙利雷塞被確認(rèn)為在 c-Myc 過(guò)表達(dá)的 TNBC 中具有強(qiáng)大協(xié)同作用的藥物。沙利雷塞與 c-Myc 敲低聯(lián)合應(yīng)用顯著抑制了體外腫瘤細(xì)胞的侵襲性并誘導(dǎo)其凋亡。在體內(nèi)，這種聯(lián)合療法顯著提高了 PD-L1 阻斷的療效，導(dǎo)致小鼠 TNBC 模型中腫瘤體積縮小、肺轉(zhuǎn)移抑制以及免疫微環(huán)境重塑。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70484

研究背景

01

三陰性乳腺癌（TNBC）是指缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）表達(dá)的乳腺癌亞型，是所有乳腺癌中最具侵襲性的類型，也被稱為“最毒乳腺癌”。TNBC 占所有乳腺癌病例的 15% 至 20%，TNBC 的異質(zhì)性以及有效治療靶點(diǎn)的缺乏進(jìn)一步增加了治療的復(fù)雜性。因此，化療仍是 TNBC 治療的主要手段。在最近的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，免疫療法被認(rèn)為是一種可行的治療方案；然而，結(jié)果喜憂參半，往往不盡人意。試驗(yàn)表明了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在治療方面的巨大潛力，但也表明其在三陰性乳腺癌（TNBC）中的療效存在差異且有限，這強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步闡明 TNBC 的腫瘤微環(huán)境（TME）并確定有效靶點(diǎn)以增強(qiáng) ICIs 協(xié)同作用的必要性。上述見(jiàn)解證明了探索新的治療策略以提高 ICIs 反應(yīng)性的合理性。

靶向 c-Myc 聯(lián)合 Salirasib 能協(xié)同抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移

02

三陰性乳腺癌（TNBC）具有侵襲性強(qiáng)和易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，這凸顯了抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療意義至關(guān)重要。為了闡明這一點(diǎn)，研究人員采用遷移實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組顯著抑制了細(xì)胞侵襲，而單藥治療組則不然。此外，通過(guò)傷口愈合實(shí)驗(yàn)觀察到，協(xié)同治療組中三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移能力顯著降低。研究人員進(jìn)一步分析了遷移蛋白的表達(dá)情況。靶向抑制 c-Myc 和 沙利雷塞單藥治療均增強(qiáng)了 E-鈣粘蛋白的表達(dá)，同時(shí)抑制了 MMP-9、MMP-2 和波形蛋白的表達(dá)。尤其是，聯(lián)合治療對(duì)這些蛋白的表達(dá)水平產(chǎn)生了更顯著的影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向 c-Myc 和 Salirasib 的協(xié)同作用可能有效抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移。此外，研究結(jié)果表明，用沙利雷塞處理 shc-Myc 三陰性乳腺癌細(xì)胞可顯著降低上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。這種減少程度明顯比任何單一療法都更為顯著，進(jìn)一步證實(shí)了這兩種療法之間的協(xié)同作用。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，聯(lián)合抑制 c-Myc 和靶向 Ras 通路不僅能抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移，而且為限制三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移提供了一種很有前景的策略。

沙利雷塞與靶向 c-Myc 聯(lián)合使用協(xié)同抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲

結(jié)論

03

總之，本研究通過(guò)藥物庫(kù)篩選方法發(fā)現(xiàn)，在 c-Myc 過(guò)表達(dá)的三陰性乳腺癌細(xì)胞中，抑制 c-Myc 與 Salirasib 聯(lián)合使用具有協(xié)同抗腫瘤作用。這種組合顯著增強(qiáng)了抗腫瘤活性和免疫治療效果。在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌模型中的體內(nèi)驗(yàn)證進(jìn)一步證實(shí)了其治療潛力。這些發(fā)現(xiàn)為增強(qiáng) c-Myc 陽(yáng)性三陰性乳腺癌免疫治療效果的潛在聯(lián)合方法提供了證據(jù)。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70484

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