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北京時間10月6日17:41，2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎正式揭曉！

今年的獎項頒給了在免疫學領(lǐng)域做出奠基性貢獻的三位科學家——來自美國華盛頓大學的瑪麗·E·布倫考（Mary E. Brunkow）、美國帕克免疫學研究所的弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell），以及日本大阪大學的坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們在外周免疫耐受機制方面的發(fā)現(xiàn)。這也是免疫學領(lǐng)域的第19個諾獎（不同口徑略有差異）。

而此前因cGAS-STING信號通路而大熱的陳志堅教授，自2024年起，連續(xù)兩年未獲諾獎引發(fā)公眾討論。

近年來，他大獎不斷，如2019年摘得科學界“豪華版諾貝爾獎”的生命科學突破獎，2023年榮獲被譽為“諾獎第一風向標”的霍維茨獎，去年又榮膺美國醫(yī)學界最高獎——拉斯克基礎醫(yī)學研究獎，而在上個月，再獲引文桂冠獎。

這一個個沉甸甸的榮譽履歷，本身就是對陳教授工作劃時代意義最有力的背書。此次雖結(jié)果還是離諾獎僅一步之遙，相信以后還是有可能的。

而另一位因率先發(fā)現(xiàn) PD-L1而聲名赫赫的華人學者陳列平教授，此前曾一度被認為是諾獎有力競爭者。2018 年那次，的確離諾獎很近，然而，或由于雖身為發(fā)現(xiàn)者，但并未能第一時間接受PD-L通過PD-1負調(diào)控T細胞的正確理論，而終錯失機遇。

說起來，中國近來在免疫治療領(lǐng)域，還是可圈可點的，如成功開展了以Trop2為靶點的CAR-NK細胞治療肺癌臨床研究，已于去年9月完成全球首例輸注，且在治療費用上相對于CAR-T細胞療法減少了將近一半。

更早之前的2023年，全球首個CAR-NK治療紅斑狼瘡臨床試驗數(shù)據(jù)在中國誕生，而它在肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌中也大放異彩，讓人們看到了越來越多的希望。2024年的一項數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明，從腫瘤到自免，目前國內(nèi)30家NK/CAR-NK企業(yè)已有近30%進入到臨床的。

△ 來源：網(wǎng)絡

近年來，中國的科技實力的確有極大的提升，然在諾獎獎項的斬獲上，依然難有突破。反觀日本，20年前曾放出用50年時間拿到30個諾獎的豪言，如今已拿到了26個，實在是令人側(cè)目。

不扯閑篇，接下來我們還是講講今年獲獎的這個開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，究竟妙在哪，用處幾何？

01

強大的防御與潛在的“內(nèi)戰(zhàn)”危機

在我們每個人的身體深處，其實時刻都有關(guān)乎“生存還是毀滅”的精密平衡。而這次三位得獎人所揭示的，正是我們身體里那支默默無聞、卻至關(guān)重要的“維和部隊”——調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs），以及它們?nèi)绾问刈o著我們免遭自身免疫風暴的侵襲。

人的免疫系統(tǒng)就像一支高度戒備、裝備精良的軍隊。它的使命是識別并消滅入侵的病原體——細菌、病毒、癌細胞……這支軍隊的“偵察兵”和“主力軍”，主要是T細胞。它們裝備著一種叫做T細胞受體（TCR）的“身份識別器”，用來掃描身體里所有細胞表面展示的“身份牌”——主要組織相容性復合體（MHC）呈遞的肽段。

如果識別出這是“外來入侵者”的信號，T細胞就會被激活，拉響警報，發(fā)起攻擊。這個過程需要兩個關(guān)鍵信號：第一個信號是TCR識別到MHC上的“非我”肽段（就像確認了通緝令），第二個信號是“啟動鑰匙”，由抗原呈遞細胞表面的分子與T細胞上的CD28結(jié)合提供（稱為共刺激信號）。兩把鑰匙同時轉(zhuǎn)動，T細胞這支“特種部隊”才會真正進入戰(zhàn)斗狀態(tài)。

△ 來源：網(wǎng)絡

但問題來了！我們身體里每天都有無數(shù)衰老、損傷的正常細胞，它們表面的“身份牌”肽段，和病原體片段或者某些異常細胞的“身份牌”，有時會“長得有點像”。更麻煩的是，胸腺這個“新兵訓練營”雖然會淘汰掉大部分對“自己人”，也就是自身抗原反應過于強烈的T細胞，但總有一些“漏網(wǎng)之魚”——自反應性T細胞會逃逸出來，進入外周血液循環(huán)和組織。

如果這些“走火”的T細胞，誤把自身組織當敵人，在雙信號驅(qū)動下發(fā)起攻擊，那就是可怕的自身免疫疾病——類風濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、I型糖尿病……身體開始攻擊自己！如何避免這種慘烈的“內(nèi)戰(zhàn)”？這就是外周免疫耐受的核心使命——為免疫系統(tǒng)裝上“剎車”和“安全衛(wèi)士”。

這次諾獎得主們所揭示的，正是這套精密的“剎車系統(tǒng)”和“維和機制”。其中，“檢查點分子” 就是關(guān)鍵的“剎車踏板”。當T細胞被激活投入戰(zhàn)斗后，它們表面會迅速表達一些特殊的分子，如CTLA-4和PD-1。它們的作用恰恰與啟動信號CD28相反！

然而，更神奇、更核心的“維和部隊”，是三位諾獎得主共同聚焦的主角——調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）。

02

FOXP3

讓時間回溯到1995年，當主流觀點還堅信免疫耐受只靠胸腺“刪選”就能完成時，坂口志文博士以非凡的洞察力和實驗證據(jù)，首次提出并證明了在外周存在這樣一群具有抑制功能的T細胞——這就是Tregs概念的源頭。

他的工作在當時是顛覆性的，挑戰(zhàn)了教條。這是一群特殊的CD4+ T細胞，它們最大的特征就是表達一個叫做FOXP3的“主控開關(guān)”蛋白。FOXP3不是簡單的標簽，它是Tregs的“指揮官基因”，它開啟一套復雜的基因程序，將這些細胞塑造成天生的“和平使者”。

提到

FOXP3

更關(guān)鍵的是，他們立即將這一發(fā)現(xiàn)與人類疾病聯(lián)系起來：人類FOXP3基因突變會導致一種極其兇險的綜合征——IPEX（免疫失調(diào)、多內(nèi)分泌腺病、腸病、X-連鎖綜合征）?；純撼錾蟛痪镁统霈F(xiàn)嚴重的自身免疫性腸炎、糖尿病、濕疹、血液系統(tǒng)異常，如不進行骨髓移植，常早年夭折。這個發(fā)現(xiàn)如一聲驚雷，震撼了免疫學界，它無可辯駁地證明：FOXP3是Tregs這支“維和部隊”生存和功能的生命線，是維持外周免疫耐受、避免自身免疫災難的“主控開關(guān)”！

△ 來源：網(wǎng)絡

在布倫科和拉姆斯德爾發(fā)現(xiàn)

Foxp3

03

精妙的平衡術(shù)

無疑，當諾獎的榮光灑向這三位免疫學巨匠，我們仰望的不僅是科學的巔峰，更是生命自身設計的精妙平衡術(shù)。我們的免疫系統(tǒng)必須強大到足以粉碎外敵，卻又必須擁有足夠的智慧與克制，避免傷及自身。

外周免疫耐受，特別是Tregs和檢查點分子構(gòu)成的這套“剎車與維和”系統(tǒng)，正是這“致命平衡”的守護神。從胸腺的嚴格篩選，到外周Tregs的嚴密監(jiān)控，再到CTLA-4、PD-1等“智能剎車”的即時響應，甚至腸道菌群的“幕后調(diào)節(jié)”，生命用層層疊疊的保障，維系著內(nèi)部的和平。

而布倫科、拉姆斯德爾和坂口志文的工作，不僅解釋了為何我們大多數(shù)人能免于自身免疫病的困擾，更開辟了治療自身免疫病、器官移植排斥，甚至調(diào)控癌癥免疫治療副作用的全新道路。

這輪中秋圓月，不僅照亮了人間團圓，也映照著生命內(nèi)部那份來之不易的、由科學揭示的深邃和諧。