作者：Tony

目前國內(nèi)已上市的MET抑制劑有賽沃替尼、卡馬替尼、谷美替尼、特泊替尼以及伯瑞替尼。這5款藥物都能治療METex14 跳突非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），且相關(guān)適應(yīng)癥也都納入了醫(yī)保。

今年6月份，賽沃替尼和伯瑞替尼率先打通了MET擴(kuò)增NSCLC的相關(guān)適應(yīng)癥。其中，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼用于EGFR-TKI耐藥后新增MET擴(kuò)增，屬于二線治療；伯瑞替尼則是全球首個(gè)獲批單藥治療MET擴(kuò)增NSCLC的藥物。

（醫(yī)保價(jià)格僅供參考，藥物在不同通道的價(jià)格存在一定差異，具體以當(dāng)?shù)貓?bào)銷政策為準(zhǔn)）

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關(guān)于“MET擴(kuò)增”

正常的基因序列發(fā)生異常，就被稱為“突變”，常被提到的點(diǎn)突變、融合、擴(kuò)增等都是突變的一種。如METex14 跳突和MET擴(kuò)增就是MET基因發(fā)生突變的兩種主要形式。

我們將MET基因看做是一列火車的話，“METex14 跳突”就相當(dāng)于第14節(jié)車廂的連接出現(xiàn)問題，火車的13號(hào)、15號(hào)車廂相接，缺失了14號(hào)車廂；“MET擴(kuò)增”就相當(dāng)于整列火車由原本的一列，復(fù)制出兩列、三列甚至更多，擴(kuò)增倍數(shù)越高，靶向藥物的療效通常越好，因此MET擴(kuò)增會(huì)有相應(yīng)閾值，但目前不同臨床研究、不同藥物的閾值還尚未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

近期召開的第28屆CSCO年會(huì)上，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授以《肺癌 MET 擴(kuò)增精準(zhǔn)治療的探索之路》為題，分析并解讀了MET擴(kuò)增肺癌的創(chuàng)新探索歷程和精準(zhǔn)治療進(jìn)展，其中，提到了既往他們團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)提出的MET 擴(kuò)增型肺癌的3種假說和潛在治療策略：

1. EGFR-TKI耐藥后發(fā)生MET擴(kuò)增：假說是MET擴(kuò)增是由EGFR-TKI誘導(dǎo)出來的，建議在EGFR-TKI治療后發(fā)生MET擴(kuò)增耐藥的患者，聯(lián)合使用EGFR-TKI與MET-TKI；

2. EGFR突變合并MET擴(kuò)增：假說是MET擴(kuò)增與EGFR突變可能同時(shí)存在，潛在的治療是將MET-TKI前移，在一線治療時(shí)聯(lián)用EGFR-TKI與MET-TKI；

3.原發(fā)性MET擴(kuò)增：假說是可能存在一類由MET擴(kuò)增驅(qū)動(dòng)的肺癌，對(duì)初始治療時(shí)僅存在MET擴(kuò)增而不伴其他基因突變的患者，可考慮MET-TKI單藥治療。

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EGFR-TKI耐藥后MET擴(kuò)增的治療

目前已在國內(nèi)獲批的賽沃替尼+奧希替尼聯(lián)合方案，針對(duì)的就是這種情況的治療。

今年ASCO年會(huì)上公布了賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼在EGFR-TKI治療進(jìn)展后伴MET擴(kuò)增 NSCLC的III期研究結(jié)果[1]（SACHI研究），研究為了更精準(zhǔn)地找到受益患者，對(duì)“MET擴(kuò)增”設(shè)定了一個(gè)非常貼心的“門檻”：

• 如患者之前用的是一代/二代EGFR-TKI，研究設(shè)定的門檻是MET基因拷貝數(shù)≥5（即癌細(xì)胞中MET基因達(dá)到或超過5個(gè)時(shí)，就認(rèn)為是MET擴(kuò)增）。
• 如患者之前用的是三代EGFR-TKI（如奧希替尼），研究設(shè)定的門檻是MET基因拷貝數(shù)≥10（因?yàn)槿幐鼜?qiáng)效，殘存的癌細(xì)胞可能更“頑固”，設(shè)定更高的標(biāo)準(zhǔn)是為了確保療效）。

結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組對(duì)比化療組的客觀緩解率（ORR）為58% vs 34%，無進(jìn)展生存期（PFS）為8.2個(gè)月 vs 4.5個(gè)月，并將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了66%，為臨床克服EGFR-TKI獲得性耐藥提供了高級(jí)別證據(jù)。

SACHI研究的突破性成果促進(jìn)了賽沃替尼+奧希替尼雙靶治療策略的國內(nèi)獲批，而這一進(jìn)展實(shí)則是包括了多項(xiàng)研究共同推進(jìn)的體現(xiàn)，不同研究通過對(duì)MET異常閾值與EGFR-TKI治療史的細(xì)分，旨在解答不同場(chǎng)景下的治療需求：

• SAVANNAH(全球II期研究)：聚焦于一線奧希替尼耐藥后伴有MET擴(kuò)增/過表達(dá)NSCLC的療效，2025年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）報(bào)告，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療的ORR為56%，中位PFS為7.4個(gè)月[2]。
• SACHI(中國III期研究)：納入EGFR-TKI經(jīng)治進(jìn)展后伴MET擴(kuò)增NSCLC患者，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼相較于化療可顯著延長(zhǎng)PFS，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)66%，ORR為58%。
• SAFFRON(全球III期研究)：研究正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼對(duì)比化療在奧希替尼一線/二線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且伴有MET擴(kuò)增/過表達(dá)的EGFR突變NSCLC患者的療效與安全性。

此外，去年的一項(xiàng)研究（INSIGHT 2研究）還顯示出“特泊替尼+奧希替尼”在一線奧希替尼耐藥且存在MET擴(kuò)增NSCLC患者中的療效[3]。研究設(shè)定的“MET擴(kuò)增”門檻有三種，同時(shí)認(rèn)可組織活檢和液體活檢：

• 組織活檢，MET基因拷貝數(shù)≥ 5（即癌細(xì)胞中MET基因達(dá)到或超過5個(gè)時(shí)，就認(rèn)為是MET擴(kuò)增）。
• 組織活檢，MET/CEP7比值≥2（可以理解為癌細(xì)胞里“壞的MET信號(hào)”濃度翻倍了）。
• 液體活檢，血漿MET基因拷貝數(shù)≥ 2.3（即血液中檢測(cè)到的MET基因達(dá)到或超過2.3個(gè)時(shí)，就認(rèn)為是MET擴(kuò)增）。

研究發(fā)現(xiàn)：MET擴(kuò)增得越厲害，聯(lián)合治療方案的效果就越好。具體來看，當(dāng)MET基因拷貝數(shù)≥10時(shí)，聯(lián)合治療的ORR更高，達(dá)到56.6%；相比之下，MET基因拷貝數(shù)較低但依然符合擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)的患者，ORR為42.2%。整體患者的ORR為50.0%，中位PFS為5.6個(gè)月，中位總生存期（OS）為17.8個(gè)月。

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EGFR突變合并MET擴(kuò)增的治療

如果患者一開始就有EGFR突變，又有MET擴(kuò)增，該如何治療？

II 期 FLOWERS研究探索了一線“奧希替尼+賽沃替尼”用于原發(fā)MET擴(kuò)增/過表達(dá)、EGFR突變NSCLC患者的療效[4]，去年公布的初步結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的ORR為90.5%，中位PFS為19.6個(gè)月。目前，針對(duì)一線“奧希替尼+賽沃替尼”的中國III期SANOVO研究已完成患者入組，結(jié)果預(yù)計(jì)于 2026 年下半年公布。

今年3月份，“谷美替尼+奧希替尼”一線治療EGFR敏感突變伴MET擴(kuò)增/過表達(dá)NSCLC在我國獲批臨床，期待通過科學(xué)的驗(yàn)證通道，為未來的患者帶來更加豐富的治療選擇。

隨著新藥研發(fā)的快速進(jìn)展，靶向EGFR和MET的“雙抗”藥物埃萬妥單抗展現(xiàn)出明顯的臨床療效。III 期 MARIPOSA 研究評(píng)估了“埃萬妥單抗+蘭澤替尼”對(duì)比奧希替尼一線治療EGFR經(jīng)典突變NSCLC患者的療效與安全性[5]，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位OS超過4年，相比奧希替尼組延長(zhǎng)超1年，表明其中位OS至少可達(dá)到48.7個(gè)月。雖然這項(xiàng)研究并沒有依照MET擴(kuò)增來選擇患者，但藥物阻斷的是EGFR和MET雙通道，從側(cè)面證實(shí)了MET擴(kuò)增早期治療的意義。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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原發(fā)性MET擴(kuò)增的治療

患者不存在任何其他驅(qū)動(dòng)基因突變，僅存在MET擴(kuò)增，我們稱之為“原發(fā)性MET擴(kuò)增”。目前，伯瑞替尼在我國獲批的就是這項(xiàng)適應(yīng)癥。

Ⅱ期KUNPENG研究評(píng)估了伯瑞替尼在不伴有其他驅(qū)動(dòng)基因異常的MET擴(kuò)增NSCLC患者中的療效[6]，為了找到最能從伯瑞替尼治療中受益的患者，研究設(shè)定的“門檻”是：MET基因拷貝數(shù)≥ 6（即癌細(xì)胞中MET基因達(dá)到或超過6個(gè)時(shí)，才認(rèn)為是MET擴(kuò)增）。結(jié)果顯示，患者的ORR為48.8%，中位PFS為7.4個(gè)月，中位OS為13.9個(gè)月，生存獲益顯著改善?；谠撗芯拷Y(jié)果，伯瑞替尼在我國獲批，目前藥物的III期確證性隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中。

今年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上還公布了中國首個(gè)卡馬替尼治療MET擴(kuò)增的真實(shí)世界研究[7]。研究納入了接受卡馬替尼治療的原發(fā)性MET擴(kuò)增患者，以及經(jīng)TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥的患者，所有患者ORR為33.3%，中位真實(shí)世界PFS為7.1個(gè)月，中位真實(shí)世界OS為40.0個(gè)月，表明卡馬替尼單藥或與其他TKI聯(lián)合使用，能夠?yàn)榛颊咛峁┮环N有前景的治療選擇。

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MET基因是NSCLC經(jīng)典的九大驅(qū)動(dòng)基因之一。目前國內(nèi)已有5款MET抑制劑上市并進(jìn)入醫(yī)保，除了都已完成獲批的METex14 跳突外，MET擴(kuò)增也正成為臨床研究和追趕上市的另一個(gè)焦點(diǎn)。

值得注意的是，今年2月份，我國發(fā)布了首部《MET異常NSCLC診療專家共識(shí)（2025 版）》[8]，該共識(shí)針對(duì)不同類型的MET擴(kuò)增肺癌提出以下治療策略推薦：

• EGFR-TKI耐藥后繼發(fā)MET擴(kuò)增的NSCLC患者可使用EGFR-TKI聯(lián)合MET-TKI進(jìn)行治療；
• EGFR突變伴MET擴(kuò)增的NSCLC患者可使用EGFR-TKI聯(lián)合MET-TKI進(jìn)行治療；
• EGFR陰性、MET擴(kuò)增患者可使用卡馬替尼、特泊替尼、谷美替尼或克唑替尼單藥進(jìn)行治療。

相信未來，我們能有更多MET擴(kuò)增精準(zhǔn)治療的研究結(jié)果出爐，為中國乃至全球肺癌患者點(diǎn)亮生存希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Lu S, Wang J, Yang N, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[2].Myung-Ju Ahn, Tae Min Kim, Laura Bonanno, et al. SAVANNAH: Savolitinib (savo) + osimertinib (osi) in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC and METoverexpression (OverExp) and/or amplification (Amp) following progressive disease (PD) on osi. 2025 ELCC. 2O.

[3] Wu YL, Guarneri V, Voon PJ, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Aug;25(8):989-1002.

[4] Yang J, et al. Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant, EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. 2024 WCLC PL04.10.

[5] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Overall Survival with Amivantamab–Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med.

[6] Jin-Ji Yang et al.,Vebreltinib for Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Harboring c-Met Exon 14 Skipping Mutation: A Multicenter, Single-Arm, Phase II KUNPENG Study. JCO 42, 3680-3691(2024).

[7] EP.12.44.The Efficacy of Capmatinib in Treating NSCLC Patients with MET Amplification

[8] 陳軍, 韓寶惠, 胡毅, 等. MET異常NSCLC診療專家共識(shí)（2025版）[J/OL]. 中國肺癌雜志, 1-13.

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