撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

考慮到癌癥的復雜性以及它所引發(fā)的免疫反應，癌癥可以被視為一種全身性疾病。調動包括外周血、腫瘤引流淋巴結（TDLN）、脾臟和骨髓在內的全身免疫反應，對于抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展至關重要，這一機制在當前免疫治療時代已被應用于腫瘤學實踐。

然而，癌細胞會利用細胞內、細胞間以及器官間的活動來逃逸局部和全身免疫監(jiān)視。然而，癌細胞如何利用遠端組織和器官來逃逸全身免疫監(jiān)視，在很大程度上仍不清楚。

2025 年 10 月 24 日，復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、季彤教授、周儉教授、孫云帆教授及上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院張陳平教授團隊合作（張譽、郭毅波、劉喆麒、孫儀庭、楊溪為共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance 的研究論文。

該研究首次揭示，免疫壓力下的腫瘤細胞可“劫持”痛覺神經以遠程抑制腫瘤引流淋巴結（TDLN）中的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應答，從而實現(xiàn)免疫逃逸。而阻斷這種神經介導的腫瘤-TDLN 通訊，不僅顯著增強免疫治療效果，還能顯著抑制癌癥引起的疼痛。

這項研究揭示了一種被癌癥利用以逃逸免疫監(jiān)視的器官間神經免疫回路，這為增強免疫療法、緩解癌癥引起的疼痛提供了潛在新策略。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 在免疫壓力作用下，癌細胞通過 ATF4-SLIT2 信號軸激活痛覺神經元；

• 激活腫瘤神經支配的痛覺神經元會刺激那些支配腫瘤引流淋巴結（TDLN）的神經元；

• 痛覺神經元通過降鈣素基因相關肽（CGRP）將 TDLN 重塑為免疫抑制狀；

• 免疫抑制的 TDLN 中 CCL5 減少，促進了腫瘤相關巨噬細胞 M2 樣極化；

疼痛與癌癥的隱秘聯(lián)系

我們往往認為，癌癥引起的疼痛只是腫瘤壓迫神經的結果。但這項研究告訴我們——事情遠非如此簡單。

在這項新研究中，研究團隊首先分析了頭頸鱗狀細胞癌患者的臨床數據，發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象——腫瘤內痛覺神經密度越高的患者，不僅疼痛感更強烈，他們體內的免疫系統(tǒng)狀態(tài)也更為糟糕。具體來說，這些患者腫瘤中的 M2 型腫瘤相關巨噬細胞更多，而外周血中具有抗癌能力的 CD8+ T 細胞則更少。

這引發(fā)了研究團隊思考：痛覺神經在癌癥發(fā)展中究竟扮演著什么角色？僅僅是“受害者”，還是積極的“參與者”？

癌細胞如何“劫持”痛覺神經？

通過一系列精巧的小鼠實驗，研究團隊逐步揭開了這個精心設計的逃逸機制：

第一步：癌細胞發(fā)出求救信號，當癌細胞面臨免疫細胞攻擊時，它們會啟動一個名為ATF4的轉錄因子，大量分泌SLIT2蛋白。我們可以把 SLIT2 理解為癌細胞發(fā)出的“求救信號”。

第二步：激活痛覺神經，這些 SLIT2 蛋白會激活腫瘤內的痛覺神經末梢。就像我們碰到高溫會立即縮手一樣，這些神經被激活后也會產生疼痛信號，這也是為什么癌癥患者會感到疼痛的原因之一。

第三步：神經接力傳遞，更為精妙的是，腫瘤內的痛覺神經被激活后，會通過神經回路激活頸部淋巴結中的痛覺神經，從而讓信息從腫瘤部位傳遞到了免疫系統(tǒng)的關鍵樞紐——淋巴結。

免疫系統(tǒng)如何被“策反”？

淋巴結本是訓練免疫細胞識別和攻擊癌細胞的重要場所，但癌細胞的這一波操作成功“策反”了它們。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，當腫瘤引流淋巴結（TDLN）中的痛覺神經被激活后，會釋放一種叫做降鈣素基因相關肽（CGRP）的神經肽。CGRP 的直接效果就是抑制 TDLN 內的抗腫瘤免疫反應，導致 CD8+ T 細胞數量減少、樹突狀細胞功能受損、淋巴結分泌的 CCL5 抗癌因子減少。

最終導致腫瘤相關巨噬細胞從 M1 型（抗腫瘤型）轉化為 M2 型（促腫瘤型），免疫系統(tǒng)就這樣被悄悄“瓦解”了。

治療新策略：雙管齊下

這項研究的價值不僅在于揭示了癌細胞免疫逃逸的新機制，更重要的是提出了相應的破解策略。

研究團隊嘗試了多種方法來阻斷這個神經免疫回路：

1、基因敲除 SLIT2 或 ATF4：從源頭上切斷癌細胞的“求救信號”；

2、化學去神經術：特異性去除痛覺神經；

3、使用 CGRP 受體拮抗劑：例如臨床用于治療偏頭痛的藥物瑞美吉泮。

令人振奮的是，這些方法不僅能抑制腫瘤生長，還能顯著增強免疫檢查點抑制劑（例如抗 PD-L1 單抗）的療效。更妙的是，使用瑞美吉泮同時起到了止痛和抗腫瘤的雙重效果。

臨床意義與未來展望

這項研究具有多重重要意義：

1、重新認識癌痛：癌痛不僅是癌癥的一種癥狀，可能是癌癥免疫逃逸的重要指標。臨床醫(yī)生記錄患者的疼痛程度，或許能幫助評估免疫治療的效果。

2、老藥新用：瑞美吉泮等已上市藥物可能快速轉化為癌癥輔助治療手段，為患者提供更經濟的治療選擇。

3、個性化治療：針對不同患者的神經免疫特征，可能實現(xiàn)更精準的癌癥治療。

4、多癌種應用：雖然該研究主要在頭頸鱗狀細胞癌模型中進行，但該機制可能適用于多種癌癥類型。

總的來說，這項研究首次系統(tǒng)地揭示了癌細胞如何通過“劫持”痛覺神經系統(tǒng)，遠程操控免疫器官，從而實現(xiàn)免疫逃逸的全新機制。它不僅解開了癌痛與免疫抑制之間的內在聯(lián)系，更為我們提供了新的治療思路——通過阻斷這條隱秘的器官間通訊通道，可能同時實現(xiàn)緩解癌痛和增強免疫治療效果的雙重目標。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01129-8