編者按：免疫療法已經廣泛造福了多種癌癥患者，但免疫抑制性腫瘤微環(huán)境也導致免疫療法對相當一部分患者的療效有限，如何將“冷腫瘤”變“熱”成為腫瘤研究的重要方向。近年來，ENPP1抑制劑成為免疫療法開發(fā)的潛在新策略，多款候選抑制劑已進入臨床階段；此外科學家們正在開發(fā)更加高效的ENPP1靶向分子。藥明康德也一直在支持包括ENPP1抑制劑在內的新型腫瘤療法研發(fā)，用“一體化、端到端”的CRDMO服務持續(xù)助力合作伙伴的新藥問世。本文將介紹ENPP1相關藥物的研發(fā)歷史，以及多項有望造福癌癥患者的ENPP1抑制劑新進展。

跨越50年的ENPP發(fā)現歷程

ENPP1的發(fā)現源于早期免疫學研究的“意外之喜”。1970年，來自紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學家正在尋找出淋巴細胞表面抗原。他們在漿細胞的細胞膜上鑒定出一種全新的表面抗原，命名為PC-1。20多年后，科學家發(fā)現這種表面抗原還具有酶功能——具體來說，對應著核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP）活性。因此，PC-1成為了ENPP家族的首個成員——ENPP1。

如今，ENPP家族成員已經擴大到了7個，而ENPP1仍是其中研究最深入的成員，科學家們已經發(fā)現了其多重生理功能。

作為一種膜蛋白，ENPP1可以水解胞外的核苷酸類底物，生成無機焦磷酸（PPi）。PPi就如同體內的“除垢劑”，可以抑制鈣鹽晶體的形成與沉積，在骨組織鈣化的調控過程中起到重要作用：一旦ENPP1功能缺失造成PPi水平下降，就可能導致嚴重的血管鈣化疾?。幌喾?，PPi水平過高會導致骨礦化不足，可能引起骨軟化或骨密度不足。因此，ENPP1已經成為鈣化疾病治療的重要靶點。

更深入的研究還揭示了ENPP1的另一重身份——它們充當了免疫信號的調節(jié)器，通過調控cGAS-STING先天免疫通路影響腫瘤免疫。具體來說，在抗腫瘤免疫中，環(huán)腺苷酸（cGAMP）可以激活STING信號通路，啟動免疫反應。而腫瘤細胞表達的大量ENPP1可以降解胞外的cGAMP，削弱抗腫瘤免疫應答。因此，如果能抑制ENPP1的產生，就能通過cGAS-STING通路增強腫瘤免疫原性，提高免疫療法的療效，ENPP1抑制劑在癌癥治療中的潛力也受到關注。

ENPP1靶向藥物研發(fā)進展

基于ENPP1在維持鈣化穩(wěn)態(tài)及調控腫瘤免疫中的關鍵作用，目前全球范圍內已有數十款ENPP1靶向療法正處于研發(fā)階段，覆蓋實體瘤、鈣化性疾病、ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥、低磷酸酯酶癥（HPP）及骨骼肌肉系統疾病等多種適應癥。

在臨床開發(fā)階段，ENPP1相關藥物主要包含酶替代療法與抑制劑兩大方向，多款候選藥物已取得階段性進展。例如，INZ 701是一款ENPP1 Fc融合蛋白酶替代療法，能夠恢復ENPP1活性以提高PPi和腺苷水平，從而改善因這兩種分子缺乏引發(fā)的疾病。該藥物針對ENPP1缺陷癥、ABCC6缺陷癥及鈣化性皮炎的臨床研究正在開展。

而在ENPP1抑制劑的研發(fā)中，RBS 2418作為一款口服抑制劑，支持單藥或聯合免疫療法、化療等方式使用，目前針對結直腸癌的適應癥已推進至2期臨床，實體瘤適應癥處于1期臨床。此外，ISM5939、TXN10128、SR-8541A等口服ENPP1抑制劑同樣處于針對實體瘤適應癥的臨床試驗階段。

前沿突破：打造更高效的ENPP1抑制劑

除了已經進入臨床階段的藥物研發(fā)進展，多項前沿突破也在為ENPP1抑制劑的開發(fā)提供創(chuàng)新思路。

例如，

Bioorganic Chemistry

另一篇發(fā)表于

Journal of Medicinal Chemistry

此外，另一項近期研究開發(fā)出一種新型小分子ENPP1抑制劑，其表現出強效的ENPP1抑制活性，并能有效激活細胞系中的STING信號通路。該化合物通過抑制ENPP1，能在多種細胞類型中增強先天免疫應答，且不會引發(fā)細胞毒性或炎癥效應。隨后，研究確認該化合物具有良好的PK特征、代謝穩(wěn)定性及安全性，體內毒性研究結果也進一步支持其治療潛力。

圖片來源：123RF

在三陰性乳腺癌小鼠模型中，該化合物的單藥治療即表現出顯著抗腫瘤活性；與抗CTLA-4抗體聯用時還表現出了協同效應——用藥第15天時觀察到超過90%的腫瘤生長抑制率，且未引起體重下降或脫毛等副作用。此外，在結腸癌小鼠模型中，其與抗PD-L1抗體聯合治療可顯著提升抑瘤效果，且安全性良好。

這項研究還提出了該化合物的抗腫瘤機制——通過誘導T細胞浸潤、促進M1型巨噬細胞極化及增強原代免疫細胞遷移，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，推動“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉變。因此，這一新型小分子ENPP1抑制劑顯示出作為癌癥免疫治療候選藥物的潛力。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速多款腫瘤創(chuàng)新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多突破性療法加速從實驗室來到患者身邊。藥明康德也將繼續(xù)與全球合作伙伴攜手同行，共同推動腫瘤療法的突破，讓更多患者迎來曙光！

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