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KEYNOTE-522研究為優(yōu)化早期TNBC新輔助免疫治療模式提供堅實循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，其中三陰性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR） 和人表皮生長因子受體2（HER2）表達(dá)，長期以來主要依賴化療，但療效有限，患者預(yù)后較差，復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，是臨床診療的重要挑戰(zhàn)。近年來，TNBC治療策略不斷迭代更新，逐步邁入免疫治療時代。以KEYNOTE-522研究[1]為代表的里程碑式臨床探索，不僅顯著提升了患者的病理完全緩解（pCR）率，更進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）的長期獲益，為臨床實踐帶來深刻變革。這種用藥策略的優(yōu)化意味著TNBC治療從單純化療向精準(zhǔn)免疫聯(lián)合治療的重大轉(zhuǎn)變，也為患者提供了更有效的治療選擇。本期“聽見新生，愈見綻放”——乳腺癌防治月早期TNBC診療系列專訪項目特邀四川大學(xué)華西醫(yī)院羅婷教授，結(jié)合臨床實踐與研究進(jìn)展進(jìn)行深入解讀。本文整理關(guān)鍵內(nèi)容，以饗讀者。

破局與新生：新輔助免疫治療重塑早期TNBC治療格局

羅婷教授指出，新輔助免疫治療在早期TNBC中的應(yīng)用，標(biāo)志著該類患者治療策略的重要突破。TNBC由于缺乏有效治療靶點，傳統(tǒng)化療效果有限，復(fù)發(fā)風(fēng)險高，臨床亟需探索更有效的治療方案以突破療效局限。新輔助治療通過術(shù)前系統(tǒng)治療縮小腫瘤，提高手術(shù)可行性，并作為療效預(yù)測的重要依據(jù)，與患者的長期生存密切相關(guān)。

近年來，隨著腫瘤免疫治療的快速發(fā)展，免疫聯(lián)合化療新輔助治療逐漸成為早期TNBC的重要策略。KEYNOTE-522研究作為該領(lǐng)域的重要里程碑式探索，其結(jié)果證實免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療可將pCR從單純化療組的51.2%顯著提升至64.8%。更值得關(guān)注的是，pCR的提升可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為長期生存獲益：中位隨訪63.1個月時，帕博利珠單抗聯(lián)合組的5年EFS率達(dá)81.2%，優(yōu)于對照組為72.2%；中位隨訪75.1個月時，帕博利珠單抗聯(lián)合組的OS率亦顯著改善（86.6% vs 81.7%）。各預(yù)設(shè)亞組分析顯示，無論是否達(dá)到pCR，OS獲益趨勢基本一致，提示免疫治療為早期TNBC患者帶來了更全面的療效獲益。此外，新輔助免疫治療可能通過激活抗腫瘤免疫應(yīng)答、清除微轉(zhuǎn)移病灶、重塑腫瘤微環(huán)境等機(jī)制，實現(xiàn)更深層次的腫瘤控制。

綜上，新輔助免疫治療已成為早期高危TNBC治療的重要組成部分，在提高pCR率、改善長期生存、優(yōu)化手術(shù)決策及推動個體化治療方面具有重要價值。同時，新輔助放免聯(lián)合治療策略仍在持續(xù)探索中，有望進(jìn)一步提升TNBC的治療效果，為患者帶來更好的生存獲益。

精準(zhǔn)施治：新輔助免疫聯(lián)合化療的獲益人群與治療決策

隨著多項關(guān)鍵臨床研究的推進(jìn)，新輔助免疫聯(lián)合化療在早期TNBC中的適用人群和臨床應(yīng)用日益明晰。KEYNOTE-522研究的亞組分析顯示，無論PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，帕博利珠單抗聯(lián)合組相較于對照組均有獲益。然而，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）及相關(guān)國際指南，PD-L1綜合陽性評分（CPS）≥20的早期高危TNBC患者，是新輔助免疫聯(lián)合化療的主要適用人群，這一標(biāo)準(zhǔn)的確立基于KEYNOTE-522研究中該人群在新輔助階段聯(lián)合帕博利珠單抗后pCR率和長期生存獲益顯著提升。值得注意的是，即使PD-L1表達(dá)較低的患者同樣可能從免疫治療中獲益，未來可通過多組學(xué)生物標(biāo)志物進(jìn)一步擴(kuò)展適用人群。

臨床應(yīng)用方面，新輔助免疫聯(lián)合化療已被廣泛納入國內(nèi)外權(quán)威指南，成為高危早期TNBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。當(dāng)然，臨床實踐中治療決策也需依賴多學(xué)科團(tuán)隊，綜合評估腫瘤負(fù)荷、原發(fā)灶大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、PD-L1表達(dá)水平、心臟功能以及治療耐受性等因素，制定個體化治療方案。

攻守之道：新輔助免疫聯(lián)合化療安全管理與療效優(yōu)化并重

隨著免疫治療的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)不良反應(yīng)的管理愈發(fā)重要。在啟動免疫治療前，應(yīng)對患者進(jìn)行全面評估，包括心臟功能、甲狀腺功能等，識別潛在治療風(fēng)險，對存在治療風(fēng)險的患者可考慮暫緩給予免疫治療。

治療過程中需密切監(jiān)測免疫相關(guān)不良事件如心臟毒性、肝毒性以及常見的皮疹和發(fā)熱等。羅婷教授指出一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，在排除其他可能病因后，若判定為免疫相關(guān)副反應(yīng)，可參考權(quán)威指南進(jìn)行處理。對于三級及以上嚴(yán)重不良事件，需立即停藥并予以激素處理等干預(yù)。此外，臨床醫(yī)生應(yīng)在實踐過程中不斷積累免疫相關(guān)不良事件的識別與處理經(jīng)驗，保持警惕但避免過度保守。隨著臨床經(jīng)驗的豐富，對免疫相關(guān)副反應(yīng)的處理將更為得心應(yīng)手。

未來展望：早期TNBC免疫療效預(yù)測生物標(biāo)志物探索

盡管PD-L1表達(dá)在晚期TNBC中是免疫治療療效的重要預(yù)測指標(biāo)，但在早期TNBC的新輔助治療中，KEYNOTE-522研究證實，在新輔助治療中加入免疫治療能夠提高TNBC患者的pCR和EFS，且這種獲益不受PD-L1狀態(tài)的影響；IMpassion031研究同樣表明，患者的pCR率顯著提升與PD-L1狀態(tài)無關(guān)[2]；這提示可能存在其他潛在的療效預(yù)測指標(biāo)值得探索。

目前關(guān)于TNBC生物標(biāo)志物的臨床研究正聚焦于多個關(guān)鍵方向，包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）、腫瘤突變負(fù)荷、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的動態(tài)監(jiān)測以及免疫微環(huán)境特征等等。這些生物標(biāo)志物被廣泛探索其在早期預(yù)測療效及評估患者預(yù)后方面的應(yīng)潛在價值。例如，高水平TILs往往與更好的治療反應(yīng)和生存結(jié)局相關(guān)，而ctDNA的清除情況可能反映治療過程中的腫瘤負(fù)荷變化，為療效判斷提供實時依據(jù)[3]。然而，由于TNBC的高度異質(zhì)性以及不同臨床試驗人群的差異，這些生物標(biāo)志物的敏感性與特異性尚不一致，其獨立的預(yù)測效能仍需通過更大規(guī)模、前瞻性的研究加以驗證。未來隨著多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合以及高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)的持續(xù)積累，有望逐步篩選出更具指導(dǎo)意義的生物標(biāo)志物，從而推動TNBC的免疫治療邁入依據(jù)個體生物標(biāo)志物譜進(jìn)行精準(zhǔn)分型與干預(yù)的新階段。

總結(jié)

綜上所述，以KEYNOTE-522研究為代表的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實免疫聯(lián)合化療的新輔助治療方案為早期TNBC治療帶來了從單純化療向精準(zhǔn)免疫聯(lián)合治療的重大轉(zhuǎn)變。在臨床實踐中，需基于多學(xué)科團(tuán)隊評估，同時重視免疫相關(guān)不良反應(yīng)的規(guī)范管理。未來，隨著生物標(biāo)志物的深入研究，TNBC免疫治療有望邁向更為精準(zhǔn)的新階段，為患者帶來更好的生存獲益。

項目背景：

項目背景：「乳腺癌作為全球女性群體中發(fā)病率居首的惡性腫瘤之一，已成為威脅女性生命健康、牽動公共衛(wèi)生領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)之一。2025年10月，正值“乳腺癌防治宣傳月”之際，《醫(yī)學(xué)界》正式發(fā)起“聽見新生，愈見綻放”—早期乳腺癌防治科普行動。

本次項目將集結(jié)全國乳腺癌領(lǐng)域頂尖專家，構(gòu)建高質(zhì)量乳腺癌科普平臺：一方面，以系列深度訪談視頻與高質(zhì)量專業(yè)學(xué)術(shù)文章為核心傳播載體，聚焦早期TNBC診療的核心痛點與關(guān)鍵議題展開研討，全景式呈現(xiàn)該領(lǐng)域前沿研究進(jìn)展、臨床實踐探討與個體化診療智慧。另一方面，項目將依托《醫(yī)學(xué)界》旗下《沒問題診所》品牌播客節(jié)目，開啟跨界對話模式。邀請乳腺癌領(lǐng)域權(quán)威專家、知名脫口秀演員與資深醫(yī)學(xué)媒體人共坐一席，以趣味化科普語言圍繞認(rèn)知誤區(qū)、規(guī)范診療、關(guān)愛女性三大方面，推動公眾對乳腺癌防治知識的了解?！?/p>

專家簡介

羅婷教授

• 四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺疾病中心副主任
  

• 主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師
  

• 四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人選
  

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（ CSCO）理事
  

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（ CSCO）青年專家委員會常委
  

• 中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌（ CSCO BC）專委會委員
  

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專委會（ CBCS）委員
  

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌整合防篩專委會秘書長
  

• 長江學(xué)術(shù)帶乳腺聯(lián)盟（ YBCSG）副主任委員
  

• 四川省國際醫(yī)學(xué)交流促進(jìn)會乳腺腫瘤專委會主委
  

• 四川省抗癌協(xié)會乳腺癌專委會副主委
  

• 四川省醫(yī)師協(xié)會乳腺專業(yè)分會副會長
  

• 四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會乳腺疾病預(yù)防與控制分會常委、青委主委
  

• 四川省腫瘤學(xué)會乳腺腫瘤專委會副主委
  

• 第三屆 “人民好醫(yī)生·金山茶花計劃”乳腺癌領(lǐng)域杰出貢獻(xiàn)獎

參考文獻(xiàn)：

[1]Schmid P, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(6):556-567.

[2]Mittendorf EA, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10257):1090-1100.

[3]周思成,梁麗,李東,等.早期三陰性乳腺癌CPS,TILs水平及其對新輔助治療療效預(yù)測價值研究[J].中國實用外科雜志, 2024, 44(3):335-340.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場。