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四大類降糖藥對心血管結(jié)局的影響存在差異

撰文：龍蕾

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死因，而不同降糖藥物對心血管結(jié)局的影響一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。然而，在真實(shí)的臨床實(shí)踐中，這幾類藥物之間的“頭對頭”比較數(shù)據(jù)仍然缺乏，尤其是針對不同特征的患者群體，哪種藥物的心血管保護(hù)作用更佳？

圖1 JAMA Network Open的一項(xiàng)大規(guī)模比較效果研究

2025年10月發(fā)表于《JAMA Network Open》的一項(xiàng)大規(guī)模比較效果研究（圖1），首次采用現(xiàn)代因果推斷與機(jī)器學(xué)習(xí)方法，系統(tǒng)評估了四種常用降糖藥對主要不良心血管事件的影響[1]。該研究覆蓋近30萬美國患者，結(jié)果不僅為臨床用藥提供了重要依據(jù)，也為個體化治療策略指明了方向。

研究方法：真實(shí)世界數(shù)據(jù)與前沿統(tǒng)計方法的結(jié)合

本研究采用“目標(biāo)試驗(yàn)?zāi)M”框架，納入美國六大醫(yī)療系統(tǒng)2014–2021年間約29.6萬例2型糖尿病患者，所有患者在入組前兩年內(nèi)均未使用過磺脲類、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑這四類研究藥物[1]。

研究運(yùn)用“靶向?qū)W習(xí)”方法，對超過400項(xiàng)基線及隨時間變化的混雜因素進(jìn)行校正，評估患者持續(xù)用藥2.5年內(nèi)的累積心血管風(fēng)險[1]。該方法提升了結(jié)果可靠性，也為真實(shí)世界藥物比較研究提供了方法學(xué)范本。

核心發(fā)現(xiàn)：降糖藥心血管保護(hù)效果存在“梯隊(duì)”

1.藥物效果明確排序：GLP-1RA領(lǐng)跑心血管保護(hù)

經(jīng)現(xiàn)代因果推斷方法調(diào)整超過400項(xiàng)混雜因素后，研究明確了四類降糖藥物對主要不良心血管事件的保護(hù)效果排序（圖2）。結(jié)果顯示，GLP-1受體激動劑的心血管保護(hù)效果最為顯著，能夠最大程度降低主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險；SGLT2抑制劑緊隨其后；磺脲類藥物位列第三；而DPP-4抑制劑在四類藥物中保護(hù)作用最弱[1]。這一排序在不同分析模型中均保持一致，且具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，為臨床藥物選擇提供了明確的等級證據(jù)。

圖2：不同降糖藥物治療組MACE的累積發(fā)生率曲線

2.療效存在群體差異：高風(fēng)險患者獲益更顯著

GLP-1受體激動劑相對于SGLT2抑制劑的優(yōu)勢并非適用于所有患者，而是在特定人群中尤為突出。分析顯示，在合并動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭、年齡≥65歲或存在中度腎功能不全的高風(fēng)險患者中，GLP-1受體激動劑展現(xiàn)出更顯著的心血管保護(hù)作用[1]。

相反，在年齡低于50歲的年輕患者中，兩類藥物的MACE風(fēng)險降低幅度相當(dāng)，提示對此類人群，藥物選擇可更多基于耐受性、成本等因素進(jìn)行綜合決策。

3.基線風(fēng)險決定獲益程度：動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）狀態(tài)是關(guān)鍵因素

患者基線心血管風(fēng)險狀態(tài)顯著影響治療獲益的絕對值。研究發(fā)現(xiàn)，無論使用何種藥物，已有ASCVD的患者其主要MACE風(fēng)險的絕對降幅遠(yuǎn)高于無ASCVD者。

例如，在GLP-1受體激動劑與磺脲類的比較中，有ASCVD患者的風(fēng)險差達(dá)到10.9%，而無ASCVD患者僅為1.2%，前者獲益是后者的9倍[1]。在無ASCVD且僅接受二甲雙胍單藥治療的低風(fēng)險人群中，多數(shù)藥物對比的MACE風(fēng)險差異不顯著，這為低?；颊叩撵`活用藥提供了依據(jù)。

4.GLP-1受體激動劑內(nèi)部比較：不同藥物效果相當(dāng)

研究還對GLP-1受體激動劑內(nèi)部的三種具體藥物進(jìn)行了頭對頭比較。結(jié)果顯示，三者在主要心血管結(jié)局上的保護(hù)效應(yīng)無顯著差異，2.5年風(fēng)險差異均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義[1]。

這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床意義，意味著在選擇此類藥物時，醫(yī)生可更側(cè)重于患者的用藥便利性、胃腸道耐受性及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等因素，而不必過分糾結(jié)于不同藥物間的心血管保護(hù)效果差異。

5.結(jié)果穩(wěn)健可靠：多重敏感性分析驗(yàn)證

為確保結(jié)論的穩(wěn)健性，研究者進(jìn)行了系統(tǒng)的敏感性分析，包括擴(kuò)大心血管死亡定義、模擬未測量混雜因素影響、采用逆概率加權(quán)等多種方法。所有分析均一致驗(yàn)證了核心結(jié)論的可靠性，GLP-1受體激動劑優(yōu)于SGLT2抑制劑、SGLT2抑制劑優(yōu)于磺脲類、磺脲類優(yōu)于DPP-4抑制劑的排序關(guān)系始終成立。這表明研究結(jié)果具有高度的穩(wěn)健性，不易受潛在偏倚的影響，為臨床實(shí)踐提供了可靠證據(jù)。

臨床啟示：個體化精準(zhǔn)選擇降糖方案

該研究不僅明確了四類降糖藥的心血管獲益排序，更通過精細(xì)的亞組分析，為“哪些患者更適合哪種藥物”這一臨床核心問題提供了明確指引。例如：

• 對合并ASCVD、心力衰竭的高?；颊?，可以優(yōu)先推薦GLP-1受體激動劑

• 對年輕、無基礎(chǔ)心血管疾病的患者，可在SGLT2抑制劑與GLP-1受體激動劑間靈活選擇，若考慮治療成本，磺脲類也可作為合理備選

• 而DPP-4抑制劑則更適合心血管風(fēng)險極低、對其他藥物耐受性較差的患者

然而，該研究也存在一定局限。首先，所有數(shù)據(jù)均來自美國醫(yī)療系統(tǒng)，其結(jié)果在更廣泛人群及中低收入國家的適用性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，2.5年的隨訪時間尚不足以評估長期用藥的心血管獲益與安全性。此外，研究未納入二甲雙胍、胰島素等其他常用降糖藥，未來研究若能擴(kuò)大藥物比較范圍，將進(jìn)一步完善臨床決策證據(jù)鏈。

結(jié)語

這項(xiàng)研究首次在大規(guī)模真實(shí)世界人群中系統(tǒng)比較了四類常用降糖藥的心血管效果，明確顯示GLP-1受體激動劑在降低MACE風(fēng)險方面的優(yōu)勢。結(jié)果強(qiáng)化了以心血管保護(hù)為導(dǎo)向的降糖治療理念，推動臨床決策從“降糖達(dá)標(biāo)”向“結(jié)局改善”轉(zhuǎn)變。在個體化醫(yī)療日益重要的今天，本研究提供了科學(xué)、精準(zhǔn)的藥物選擇依據(jù)，助力實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的長期健康結(jié)局。

參考文獻(xiàn)：

[1] Neugebauer R, An J, Dombrowski SK, et al. Glucose-Lowering Medication Classes and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open . 2025;8(10):e2536100.

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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