*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

KEYNOTE系列發(fā)布5年早肺、10年晚肺數(shù)據(jù)，重塑肺癌長(zhǎng)期生存新格局。

隨著免疫治療在肺癌領(lǐng)域的不斷深入，KEYNOTE系列研究不僅構(gòu)建了從晚期到早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）免疫治療的全程證據(jù)鏈，更以長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)持續(xù)推動(dòng)臨床實(shí)踐的革新。在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，KEYNOTE-671研究的5年隨訪數(shù)據(jù)與帕博利珠單抗10年生存結(jié)果的公布，再次印證了免疫治療在可手術(shù)和晚期NSCLC患者中的持久獲益。醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院周清華教授與美國(guó)斯坦福大學(xué)Heather A. Wakelee教授，圍繞上述研究最新數(shù)據(jù)，從內(nèi)科、外科與全程管理等多維度展開深度對(duì)話，共同探討免疫治療在肺癌領(lǐng)域的現(xiàn)狀與未來。

十年長(zhǎng)生存：晚期NSCLC邁入“臨床治愈”探索時(shí)代

醫(yī)學(xué)界：本次ESMO公布的帕博利珠單抗10年隨訪數(shù)據(jù)，對(duì)晚期NSCLC的治療前景帶來了哪些重要啟示？

吳一龍 教授

這組 10年數(shù)據(jù)是免疫治療史上的里程碑。我們匯總分析了KEYNOTE-001、010、024和042四項(xiàng)關(guān)鍵研究 [1]，結(jié)果顯示，經(jīng)過免疫治療后，部分患者存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)。十年前沒有免疫療法時(shí)，患者平均生存期僅約1年。如今，約有10%的患者存活接近10年，PD-L1表達(dá)超過50%的患者10年生存率達(dá)15%-22%。這說明晚期肺癌已從 "不治之癥"轉(zhuǎn)變?yōu)榭赡軐?shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制的疾病，甚至部分患者可達(dá)"臨床治愈"。此外，長(zhǎng)期隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，證明治療既有效又安全。

Heather A. Wakelee 教授

這絕對(duì)是顛覆性的進(jìn)步。十年前無法想象與轉(zhuǎn)移性肺癌患者討論 "十年生存"。如今基于帕博利珠單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的數(shù)據(jù)，我們可以告訴部分患者，特別是PD-L1高表達(dá)者，他們有實(shí)實(shí)在在的機(jī)會(huì)活過十年。這對(duì)患者心理和醫(yī)患溝通產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。此前我們只有5年數(shù)據(jù)，如今能談?wù)?0年生存數(shù)據(jù)，正是信心的來源：我們不再只談?wù)摱唐诰徑?，而是真正意義上的長(zhǎng)期生存。

圖1 KEYNOTE-001研究10年隨訪OS分析（全人群和PD-L1高表達(dá)患者）

早肺治療新紀(jì)元：圍術(shù)期免疫治療重塑外科實(shí)踐與治愈理念

醫(yī)學(xué)界：從外科角度看，KEYNOTE-671研究的5年隨訪數(shù)據(jù)對(duì)圍術(shù)期管理有何意義？

周清華 教授

從外科視角來看， KEYNOTE-671研究的5年結(jié)果具有 多重重要意義。無病生存（EFS）與總生存（OS）的雙重獲益為外科決策提供了堅(jiān)實(shí)的循證支持，5年EFS率達(dá)到49.9%，而對(duì)照組僅為26.5%，5年OS率為64.6%，對(duì)照組為53.6%[2]，這些數(shù)據(jù)讓外科醫(yī)生在推薦"新輔助免疫治療+手術(shù)+輔助免疫治療"模式時(shí)更具信心。此外，治療安全性可靠，不影響手術(shù)可行性，該方案未增加手術(shù)并發(fā)癥或影響手術(shù)切除率，證明免疫治療后的手術(shù)安全可控。

亞組數(shù)據(jù)支持精準(zhǔn)決策，在Ⅱ期患者中EFS的HR為0.52，在PD-L1高表達(dá)人群中更降至0.44，這些數(shù)據(jù)有助于識(shí)別獲益更顯著的患者群體。該研究還推動(dòng)了外科理念的升級(jí)，證實(shí)新輔助與術(shù)后輔助免疫治療不僅關(guān)注局部切除效果，還通過全身治療清除微轉(zhuǎn)移灶，降低長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，促使外科醫(yī)生更加重視全程管理，推動(dòng)治療模式從"單學(xué)科手術(shù)"向"系統(tǒng)性管理"轉(zhuǎn)變。

醫(yī)學(xué)界：從腫瘤內(nèi)科視角出發(fā)，KEYNOTE-671研究如何改變了早期肺癌的傳統(tǒng)治療理念？

Heather A. Wakelee 教授

從腫瘤內(nèi)科角度看，KEYNOTE-671研究的5年數(shù)據(jù)具有里程碑意義。它明確證實(shí)了帕博利珠單抗聯(lián)合化療在圍手術(shù)期應(yīng)用能夠帶來顯著的OS與EFS雙重獲益。OS的HR穩(wěn)定在0.74，EFS的HR持續(xù)保持在0.58，提示療效具有持久性，治療組相較于安慰劑組復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%。約半數(shù)患者（49.9%）在接受該方案后5年仍處于無事件生存狀態(tài)，而安慰劑組僅為26.5%。即使在腫瘤PD-L1陰性患者中，EFS依然顯示出顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。

關(guān)于病理完全緩解（pCR）與長(zhǎng)期結(jié)局的關(guān)系，目前尚未基于5年結(jié)局對(duì)pCR患者進(jìn)行后續(xù)分析，但這一分析具有重要意義。參考CheckMate-816研究的5年數(shù)據(jù)，達(dá)到pCR的患者預(yù)后更佳。KEYNOTE-671的早期分析顯示，在pCR及主要病理緩解（MPR）患者中，帕博利珠單抗均帶來獲益，雖部分亞組未達(dá)統(tǒng)計(jì)顯著，但趨勢(shì)一致。

圖2 KEYNOTE-671研究OS結(jié)果

圖3 KEYNOTE-671研究EFS結(jié)果

圖4 KEYNOTE-671研究安全性分析

KEYNOTE系列成功啟示：步步為營(yíng)，構(gòu)建全程免疫證據(jù)鏈

醫(yī)學(xué)界：KEYNOTE系列構(gòu)建了NSCLC免疫治療的全程證據(jù)鏈，您認(rèn)為該系列研究最重要的經(jīng)驗(yàn)是什么？

Heather A. Wakelee 教授

KEYNOTE系列最成功的經(jīng)驗(yàn)在于其"步步為營(yíng)"的證據(jù)積累策略：從晚期單藥治療開始，就展現(xiàn)出持久的療效，正如這次我們看到的10年隨訪結(jié)果所示；隨后認(rèn)識(shí)到通過將其與化療聯(lián)合，實(shí)際上能夠讓更多患者獲益；接著在早期肺癌輔助治療領(lǐng)域取得積極結(jié)果；隨后在圍手術(shù)期的KEYNOTE-671研究中表現(xiàn)同樣出色。每一階段都通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)蘑笃谘芯孔C實(shí)療效，并輔以長(zhǎng)期隨訪驗(yàn)證持久性。

在此基礎(chǔ)上，醫(yī)學(xué)界開始探索進(jìn)一步優(yōu)化治療模式的路徑，例如將靜脈輸注改為皮下給藥。這一轉(zhuǎn)變有望顯著提升患者生活質(zhì)量，減少在院時(shí)間及對(duì)輸液中心的依賴，并在患者耐受性良好的情況下，為治療場(chǎng)所的靈活選擇提供可能。隨著免疫治療經(jīng)驗(yàn)的積累，臨床對(duì)免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的管理也日益成熟，醫(yī)師應(yīng)對(duì)罕見不良事件的能力顯著提升。從臨床實(shí)踐角度看，作為長(zhǎng)期從事肺癌治療的醫(yī)師，能夠見證從早期多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果陰性至今眾多陽性研究切實(shí)改善患者預(yù)后的轉(zhuǎn)變，具有深遠(yuǎn)意義。

皮下注射革新治療體驗(yàn)，優(yōu)化長(zhǎng)期管理路徑

醫(yī)學(xué)界：今年ESMO公布了帕博利珠單抗皮下注射與靜脈注射的患者偏好研究。對(duì)于需要長(zhǎng)期管理的NSCLC，您認(rèn)為這一新型給藥方式具有怎樣的重要性？

周清華 教授

關(guān)于帕博利珠單抗皮下注射與靜脈輸注方式的患者偏好研究（3475-FF11）在今年的ESMO大會(huì)上公布的結(jié)果顯示[3]，在118名可評(píng)估患者中，65%明確表示更偏好皮下注射。患者選擇皮下注射的主要原因包括縮短在院時(shí)間（64%）、注射過程更加舒適（62%）、注射部位疼痛更輕（38%）以及減輕心理負(fù)擔(dān)（21%）。

對(duì)于需要長(zhǎng)期管理的NSCLC患者，這種給藥方式的創(chuàng)新具有重要意義。在患者體驗(yàn)層面，皮下注射將治療時(shí)間從30分鐘縮短至5分鐘以內(nèi)，顯著減輕患者生理負(fù)擔(dān)與時(shí)間成本。在醫(yī)療流程優(yōu)化層面，皮下注射能極大減少患者在輸液室的停留時(shí)間，提升醫(yī)療資源利用效率。在長(zhǎng)期治療依從性層面，研究結(jié)束時(shí)68%的患者選擇繼續(xù)使用皮下注射制劑，表明改善給藥方式能增強(qiáng)患者堅(jiān)持長(zhǎng)期治療的意愿。此外，皮下注射組中3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為1%，顯著低于靜脈輸注組的7%，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

圖5 給藥途徑偏好分析

圖6 選擇皮下注射的原因分析

未來展望：MRD、聯(lián)合治療與模式創(chuàng)新并進(jìn)

醫(yī)學(xué)界：展望未來，您認(rèn)為肺癌免疫治療的下一個(gè)突破將指向何方？當(dāng)前最應(yīng)優(yōu)先解決的科學(xué)與臨床問題是什么？

吳一龍 教授

我認(rèn)為未來突破將集中于MRD指導(dǎo)的個(gè)體化治療。目前我們已有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，MRD是一個(gè)預(yù)后指標(biāo)——在本次ESMO大會(huì)上，有許多數(shù)據(jù)表明：如果患者M(jìn)RD或ctDNA呈陽性，他們的生存結(jié)局更差。但如果希望真正用MRD來指導(dǎo)治療決策，我們需要建立可靠的MRD檢測(cè)方法，其靈敏度或特異度最好能達(dá)到90%以上，然后通過臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

周清華 教授

未來肺癌治療的突破將聚焦于 以下方向，MRD指導(dǎo)的個(gè)體化治療是關(guān)鍵，通過ctDNA監(jiān)測(cè)可精準(zhǔn)識(shí)別高?；颊?，優(yōu)化輔助治療策略。新型聯(lián)合策略持續(xù)發(fā)展，包括免疫藥物與ADC、雙特異性抗體及TIGIT等新靶點(diǎn)藥物的組合，但聯(lián)合方案需基于可靠機(jī)制，避免簡(jiǎn)單疊加。治療便利性將通過劑型創(chuàng)新提升，如皮下制劑和智能監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。當(dāng)前亟待解決的關(guān)鍵問題包括建立多維生物標(biāo)志物體系、克服耐藥機(jī)制、優(yōu)化特殊人群治療、規(guī)范真實(shí)世界應(yīng)用并平衡醫(yī)療經(jīng)濟(jì)效益。

Heather A. Wakelee 教授

MRD在未來早期肺癌治療中將發(fā)揮核心作用，特別是在我們擁有高靈敏度的檢測(cè)方法時(shí)。它將幫助我們判斷哪些患者真正需要術(shù)后輔助治療，以及哪些患者僅憑術(shù)前新輔助治療即可獲得完全治愈。同時(shí)，對(duì)于那些MRD未清除的患者，我們可以更早地進(jìn)行干預(yù)，嘗試不同的治療策略。我們也需繼續(xù)探索克服免疫耐藥的新策略，包括新型免疫檢查點(diǎn)（如CTLA-4）及聯(lián)合模式?，F(xiàn)在有一些新型化合物，例如雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），以及其他創(chuàng)新策略，這些方向都充滿潛力，有望進(jìn)一步改善療效。

總結(jié)

KEYNOTE系列研究通過十年耕耘，逐步構(gòu)建起從晚期到早期NSCLC的免疫治療全程證據(jù)鏈，不僅重塑了肺癌的治療范式，也推動(dòng)了外科、內(nèi)科與多學(xué)科協(xié)作模式的深度融合。5年與10年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的公布，標(biāo)志著肺癌治療正式進(jìn)入"追求長(zhǎng)期生存與臨床治愈"的新時(shí)代。未來，隨著MRD檢測(cè)、新型聯(lián)合策略與給藥模式的不斷發(fā)展，肺癌免疫治療將繼續(xù)向更精準(zhǔn)、更個(gè)體化、更可及的方向邁進(jìn)，為全球肺癌患者帶來持續(xù)希望。

專家簡(jiǎn)介

吳一龍 教授

• 腫瘤學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，IASLC杰出科學(xué)獎(jiǎng)獲得者
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)（CMDA）副會(huì)長(zhǎng)
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)（GDMDA)會(huì)長(zhǎng)
  

• 廣東省人民醫(yī)院（GDPH）首席專家
  

• 廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽(yù)所長(zhǎng)
  

• 中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）主席
  

• 2018-2024年臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域全球高被引科學(xué)家

專家簡(jiǎn)介

周清華 教授

• 外科學(xué)、腫瘤學(xué)教授、博士生導(dǎo)師
  

• 四川大學(xué)華西醫(yī)院肺癌中心學(xué)術(shù)主任、肺癌研究所所長(zhǎng)
  

• 天津醫(yī)科大學(xué)原副校長(zhǎng)、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院原院長(zhǎng)
  

• 天津市肺癌研究所原所長(zhǎng)、天津市肺癌轉(zhuǎn)移重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專委會(huì)名譽(yù)主任委員
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專委會(huì)名譽(yù)主任委員
  

• 中國(guó)衛(wèi)生部肺癌早診早治專家組組長(zhǎng)
  

• 國(guó)際肺癌學(xué)會(huì)肺癌篩查和早診專家組專家
  

• 美國(guó)NIH- EDRN 肺癌篩查早診專家組專家
  

• 國(guó)際腫瘤轉(zhuǎn)移學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)委員會(huì)委員
  

• 美國(guó)NIH肺癌早診標(biāo)志物專家組專家
  

• Thoracic Cancer

  》主編

• 《中國(guó)肺癌雜志》主編

專家簡(jiǎn)介

Heather A. Wakelee 教授

• 美國(guó)斯坦福大學(xué)腫瘤學(xué)系主任兼腫瘤科主任
  

• 美國(guó)斯坦福大學(xué)癌癥中心醫(yī)療主任
  

• 美國(guó)斯坦福大學(xué)癌癥研究所副主任
  

• 2021-2023 國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）主席
  

• 東部腫瘤協(xié)作組執(zhí)行委員會(huì)成員和斯坦福主要研究者（ECOG-ACRIN）
  

• 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（FASCO）會(huì)員

參考文獻(xiàn)：

[1]Edward B. Garon, et al. 10-year outcomes from clinical trials of pembrolizumab (pembro) monotherapy for locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ESMO. 3208P.

[2]Heather Wakelee, et al. Perioperative pembrolizumab in early-stage non-small- cell lung cancer (NSCLC): 5-year follow-up from KEYNOTE- 671. ESMO, 2025, LBA67.

[3]Ignacio A. et al. A phase II study of participant (pt)-reported preference for pembrolizumab (pembro) administered subcutaneously (SC) or intravenously (IV). 2025 EMO. 3145P.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)。