撰文 | 王柏樂/劉潔

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）是骨髓中的一種非造血多能干細(xì)胞，可以分化為骨髓脂肪細(xì)胞或成骨細(xì)胞。在正常生理狀態(tài)下，BMMSCs 向骨髓脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞的分化是一個平衡狀態(tài)，而肥胖、衰老等因素則會打破這一平衡，促使 BMMSCs 更多分化為骨髓脂肪細(xì)胞而不是成骨細(xì)胞，最終導(dǎo)致骨髓脂肪增多和骨質(zhì)疏松（Osteoporosis）。BMMSCs 是機械敏感細(xì)胞，機械刺激可以很大程度地影響 BMMSCs 的分化命運，但其中的分子機制仍未被完全破譯。

近日，香港大學(xué)生物醫(yī)藥技術(shù)全國重點實驗室主任、香港大學(xué)講席教授徐愛民，香港大學(xué)研究助理教授王柏樂，法國國家科學(xué)研究中心分子與細(xì)胞藥理學(xué)研究所PI、香港大學(xué)客座教授Eric Honoré 聯(lián)合在期刊Signal Transduction and Targeted Therapy 上發(fā)表了題為

Piezo1 activation suppresses bone marrow adipogenesis to prevent osteoporosis by inhibiting a

mechanoinflammatory

autocrine loop

為探究Piezo1 在 BMMSCs 中的生理功能，研究人員構(gòu)建了在 BMMSCs（PDGFRα+ 細(xì)胞）中特異性敲除Piezo1的小鼠模型。Micro-CT分析顯示，與對照組小鼠相比，Piezo1敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的骨質(zhì)疏松表型：骨小梁體積減少、皮質(zhì)骨變薄，同時骨髓脂肪細(xì)胞含量顯著增加。進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn) Piezo1敲除小鼠的骨形成標(biāo)志物水平顯著降低，且骨形成速率均下降。這些結(jié)果證實Piezo1 在 BMMSCs 中的缺失會特異性損害骨形成過程，促進(jìn)骨髓脂肪生成，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

研究人員接下來分別在小鼠和人的 BMMSCs 中證實了 Piezo1 的敲除或抑制可以促進(jìn) BMMSCs 向骨髓脂肪細(xì)胞的分化，而Piezo1 的激活則會促進(jìn)其向成骨細(xì)胞方向的分化。這一正一反的實驗結(jié)果共同確立了Piezo1作為 BMMSCs分化命運調(diào)控關(guān)鍵因子的地位。

鑒于PDGFRα+ 細(xì)胞不僅存在于 BMMSCs 中，研究人員通過骨髓移植實驗排除了 Piezo1 在除 BMMSCs 以外的其他PDGFRα+ 細(xì)胞中的敲除可能帶來的潛在影響。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)運動所帶來的骨健康收益在Piezo1敲除小鼠中喪失，證實了Piezo1 是運動介導(dǎo)骨形成及骨髓脂肪減少的必需分子。

在機制探索方面，研究人員通過Olink 蛋白質(zhì)組學(xué)、多因子檢測試劑盒及ELISA 等方法篩選出了在Piezo1缺失的BMMSCs中顯著增加的促炎細(xì)胞因子lipocalin-2 (Lcn2) 和Ccl2, 并通過一系列分子生物學(xué)分析確定了Ccl2通過自分泌方式激活其受體CCR2，進(jìn)而活化NF-κB信號通路，最終導(dǎo)致Lcn2的表達(dá)和分泌上調(diào)。Lcn2 則被證明是促進(jìn)BMMSCs脂肪生成的關(guān)鍵效應(yīng)分子。

最后，研究人員進(jìn)一步明確了Klf2是連接Piezo1與Ccl2-Lcn2環(huán)路的關(guān)鍵節(jié)點，隨后通過慢病毒介導(dǎo)的體內(nèi)過表達(dá)或敲低實驗進(jìn)一步證實了Klf2-Ccl2-Lcn2信號軸的重要性。在Piezo1缺失的小鼠中，過表達(dá)Klf2或者通過shRNA敲低Lcn2/Ccl2，能夠有效逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松及骨髓脂肪增多的表型。這些體內(nèi)實驗結(jié)果為Piezo1-Klf2-Ccl2-Lcn2信號軸在調(diào)控BMMSCs分化命運中的核心作用提供了直接證據(jù)，并確立了該通路作為骨質(zhì)疏松治療靶標(biāo)的潛力。

總結(jié)來說，運動會刺激機械敏感離子通道Piezo1的開啟，由此引起的鈣離子內(nèi)流會激活鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（CaMKII），進(jìn)而誘導(dǎo)Klf2的表達(dá)。Klf2能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的活化，而c-Jun是Ccl2基因表達(dá)的關(guān)鍵正調(diào)控因子。Ccl2及其受體 CCR2 自分泌軸的抑制，則會進(jìn)一步阻礙NF-κB 的核轉(zhuǎn)位，從而下調(diào)Lcn2 的表達(dá)。Lcn2 的下調(diào)最終導(dǎo)致 BMMSCs 向骨髓脂肪細(xì)胞的分化減弱，向成骨細(xì)胞的分化增強。

該研究系統(tǒng)闡明了從機械感知到炎癥因子自分泌環(huán)路再到細(xì)胞命運決定的完整信號通路：Piezo1-Klf2-c-Jun-Ccl2-NF-κB-Lcn2信號軸。該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了運動等機械刺激維持骨骼健康的分子基礎(chǔ)，亦闡明了骨質(zhì)疏松發(fā)病的新機制：機械感知失調(diào)導(dǎo)致 BMMSCs 的炎癥自分泌環(huán)路激活，進(jìn)而驅(qū)動骨髓脂肪生成。這一機制將幾個原本相對獨立的研究領(lǐng)域，機械生物學(xué)、炎癥免疫學(xué)、干細(xì)胞分化以及代謝調(diào)控，緊密地聯(lián)系起來，為理解 BMMSCs 的分化命運調(diào)控、骨髓脂肪生成、以及骨質(zhì)疏松的病理生理學(xué)分子基礎(chǔ)提供了全新的理論框架，并為骨質(zhì)疏松的防治提供了以機械免疫調(diào)控為核心的新靶點及治療策略。

香港大學(xué)講席教授徐愛民、香港大學(xué)研究助理教授王柏樂、法國國家科學(xué)研究中心分子與細(xì)胞藥理學(xué)研究所研究員Eric Honoré為本研究共同通訊作者。香港大學(xué)研究助理教授王柏樂與博士生劉潔為共同第一作者。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41392-025-02455-w

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