撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

巨噬細(xì)胞及其與間充質(zhì)干細(xì)胞的相互作用，被認(rèn)為是骨愈合、協(xié)調(diào)炎癥和組織再生的關(guān)鍵因素。之前的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞會影響間充質(zhì)干細(xì)胞的分化、遷移和歸巢功能。值得注意的是，巨噬細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞共享一個微環(huán)境（包括細(xì)胞因子、趨化因子、轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)控骨愈合的信號分子），這表明它們之間存在信號交流。然而，介導(dǎo)兩者之間信號傳遞的機(jī)制尚不明確。

遷移體（Migrasome）是清華大學(xué)俞立教授團(tuán)隊于 2015 年首次發(fā)現(xiàn)的一種參與細(xì)胞間通訊的特化細(xì)胞器——這是一種大的膜包被結(jié)構(gòu)，其中包含了數(shù)量不等的小囊泡，形似打開的石榴，其形成依賴于細(xì)胞遷移，并因此得名。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞也會產(chǎn)生遷移體。鑒于巨噬細(xì)胞影響間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢以及間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的成骨分化，那么，巨噬細(xì)胞來源的遷移體是否能夠通過影響巨噬細(xì)胞與骨間充質(zhì)干細(xì)胞之間的相互作用，參與骨折的愈合？

2025 年 11 月 17 日， 新疆醫(yī)科大學(xué)骨科中心脊柱微創(chuàng)與精準(zhǔn)骨科趙文/楊毅團(tuán)隊（張思宇、阿不都熱西提·庫提彼丁為論文共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：M2 macrophage-derived migrasomes orchestrate dual CXCL12/CXCR4 and neutrophil-MMP-9/MSC-EphB2 signaling to enhance fracture healing 的研究論文。

該研究表明，M2 巨噬細(xì)胞來源的遷移體，通過協(xié)調(diào) CXCL12/CXCR4 介導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞的招募和中性粒細(xì)胞-MMP-9/MSC-EphB2 信號通路誘導(dǎo)的成骨分化，促進(jìn)骨折愈合。該研究為骨折修復(fù)提供了一種有前景的組織工程策略，也為靶向再生醫(yī)學(xué)提供了新見解。

巨噬細(xì)胞促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）歸巢對骨折愈合至關(guān)重要，但其中的具體機(jī)制尚不清楚。遷移體（Migrasome）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種在細(xì)胞遷移過程中產(chǎn)生的膜結(jié)合細(xì)胞器，其包含數(shù)量不定的小囊泡，并通過收縮絲與來源細(xì)胞相連。遷移體的直徑約為 1-3 微米，質(zhì)譜分析顯示，遷移體與外泌體（Exosome）中共有的蛋白質(zhì)種類僅約 27%。因此，雖都可介導(dǎo)細(xì)胞間通訊，但遷移體和外泌體在形態(tài)和成分上存在差異。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊比較了巨噬細(xì)胞來源的遷移體和外泌體在引導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）歸巢和促進(jìn)骨折愈合方面的作用。

研究團(tuán)隊從極化的 M2 和 M1 巨噬細(xì)胞中分離出遷移體和外泌體，并與間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)，以測試其對間充質(zhì)干細(xì)胞遷移的影響。此外，將 M2 巨噬細(xì)胞來源的遷移體和外泌體水凝膠遞送系統(tǒng)（有或無 CXCR4 拮抗劑 AMD3100 或 PLGA 包封的 BMP-2）注射到小鼠體內(nèi)，以評估其對間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢和骨折愈合的影響。采用單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）和微陣列分析來確定機(jī)制。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，M2 巨噬細(xì)胞來源的遷移體（M2-migra），富含 CXCL12，其可激活 CXCL12/CXCR4 信號軸以促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞遷移，M2 巨噬細(xì)胞來源的外泌體（M2-exo）則不然。AMD3100（一種 CXCR4 拮抗劑）可消除這種遷移效應(yīng)，證實了該通路的特異性。

單細(xì)胞 RNA 測序顯示，M2-migra 調(diào)控中性粒細(xì)胞來源的 MMP-9 表達(dá)，從而增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞上的 EphB2 受體表達(dá)。這種相互作用增強(qiáng)了間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化和骨折愈合，揭示了遷移體、免疫細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞功能之間此前未被描述的聯(lián)系。與單獨使用 M2-migra 或 BMP-2 相比，PLGA 納米顆粒封裝的 BMP-2 遞送系統(tǒng)與 M2-migra 水凝膠結(jié)合使用，實現(xiàn)了生物活性因子的持續(xù)釋放、更優(yōu)的間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢以及加速的骨再生。

這些結(jié)果表明，與 M2-exo 相比，M2-migra 展現(xiàn)出更出色的間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢能力，其通過雙重機(jī)制實現(xiàn)——CXCL12/CXCR4 介導(dǎo)的招募，以及中性粒細(xì)胞-MMP-9/MSC-EphB2 誘導(dǎo)的成骨分化。此外，遷移體-水凝膠系統(tǒng)為骨折修復(fù)提供了一種有前景的組織工程策略，為靶向再生醫(yī)學(xué)提供了新見解。

總的來說，這項研究表明，抗炎的 M2 巨噬細(xì)胞釋放的遷移體，作為巨噬細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞之間的“天然信使”，其富含趨化因子 CXCL12，CXCL12 與間充質(zhì)干細(xì)胞上的 CXCR4 受體結(jié)合，引導(dǎo)它們到達(dá)骨折部位。然后，這些遷移體通過降低中性粒細(xì)胞的 MMP-9 水平并維持間充質(zhì)干細(xì)胞中的 EphB2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，重塑了愈合微環(huán)境，這些分子變化促使間充質(zhì)干細(xì)胞向骨形成方向發(fā)展。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊構(gòu)建了一種可注射的、體溫凝膠的水凝膠，它首先釋放遷移體以招募間充質(zhì)干細(xì)胞，然后遞送 BMP-2 以增強(qiáng)其成骨活性。在小鼠模型中，這種兩階段策略加速了骨痂形成和骨橋接。從概念上來說，這項研究將免疫細(xì)胞來源的囊泡重新定義為可編程的遞送載體，既能招募又能指導(dǎo)內(nèi)源性修復(fù)細(xì)胞。這種基于遷移體的“先招募再指導(dǎo)”的新范式，不僅可用于促進(jìn)骨折愈合，還有望適應(yīng)其他組織再生。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00249-1