只有30-50%的免疫性血小板減少癥(ITP)患者在停用血小板生成素受體激動(dòng)劑(TPO-RAs)后表現(xiàn)出持續(xù)反應(yīng)，這強(qiáng)調(diào)了闡明其機(jī)制的必要性。

2025年11月14日，華中科技大學(xué)梅恒、胡豫共同通訊在Blood（IF=23.1）在線發(fā)表題為“Integrin αvβ8-mediated TGF-β1 activation regulates sustained response in immune thrombocytopenia after TPO-RA withdrawal”的研究論文，該研究表明整合素αvβ8介導(dǎo)的TGFβ1激活調(diào)節(jié)TPO-RA停藥后免疫性血小板減少癥的持續(xù)反應(yīng)。

免疫性血小板減少癥 (ITP) 的發(fā)病機(jī)制涉及T細(xì)胞過度激活、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少以及抗體或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL) 介導(dǎo)的血小板破壞。血小板生成素受體激動(dòng)劑 (TPO-RA)是ITP二線治療的基石，有效率范圍為60%至 90%。盡管起效快且療效高，但大多數(shù)患者在停藥后兩周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)迅速下降?；仡櫺匝芯勘砻?，約30%至50%停止TPO治療的患者此后可保持安全或正常的血小板計(jì)數(shù)，這是一種持續(xù)的反應(yīng)。然而，TPO-RA停藥后的高復(fù)發(fā)率增加了患者對(duì)藥物的依賴，并加劇了醫(yī)療保健系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

先前的研究表明，對(duì)TPO-RA治療有反應(yīng)的患者表現(xiàn)出增強(qiáng)的Treg和Breg功能，可能反映了TPO-RAs的免疫調(diào)節(jié)作用。在鼠ITP模型中，TPO-RAs不僅增加血小板計(jì)數(shù)，而且降低抗血小板抗體滴度，支持它們?cè)诿庖哒{(diào)節(jié)中的作用。這些效應(yīng)可能由血小板衍生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (TGF-β1)的升高介導(dǎo)，它促進(jìn)Treg分化。應(yīng)答者還表現(xiàn)出較高的TGF-β1水平和增加的Treg計(jì)數(shù)，盡管其潛在機(jī)制仍不清楚。

機(jī)理模式圖（圖源自Blood）

TGF-β1通常由免疫細(xì)胞、血小板和巨核細(xì)胞分泌，與潛伏期相關(guān)肽結(jié)合，但在生理?xiàng)l件下保持無活性，直到其被激活。整合素αvβ6和αvβ8促進(jìn)了這種激活，之后TGF-β1在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是在影響T細(xì)胞和單核細(xì)胞。整合素αvβ6僅在上皮細(xì)胞中表達(dá)，缺乏αvβ6的小鼠表現(xiàn)出輕度炎癥表型。相反，小鼠樹突狀細(xì)胞上整合素αvβ8的缺失會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病。先前的研究表明，超生理水平的D-甘露糖通過增強(qiáng)TGF-β激活來促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，這是通過整合素αvβ8的上調(diào)來介導(dǎo)的?；谶@項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，研究人員假設(shè)整合素αvβ8介導(dǎo)的TGF-β1的激活在ITP患者TPO-RAs的免疫調(diào)節(jié)作用中起著關(guān)鍵作用。將TPO-RAs與D-甘露糖結(jié)合可能有助于維持長(zhǎng)期治療反應(yīng)。

該研究表明，ITP患者TPO-RA停藥后，持續(xù)反應(yīng)者血漿活化的TGF-β1水平顯著升高，而不是總TGF-β1水平。整合素αvβ8調(diào)節(jié)TGF-β1激活，促進(jìn)Treg細(xì)胞擴(kuò)增，M1-M2巨噬細(xì)胞極化和高倍體巨核細(xì)胞分化。TPO-RAs通過AP-1家族分子上調(diào)整合素β8的表達(dá)。在ITP小鼠中，將TPO與D-甘露糖結(jié)合增強(qiáng)了整合素αvβ8介導(dǎo)的TGFβ1活化，延長(zhǎng)了停藥后的持續(xù)反應(yīng)?？偟膩碚f，整合素αvβ8介導(dǎo)的TGF-β1通路的激活是ITP的一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)，具有很大的臨床應(yīng)用潛力。

https://doi.org/10.1182/blood.2025029769