原文發(fā)表于《科技導(dǎo)報(bào)》2025 年第17 期 《微小RNA，大時(shí)代：安布羅斯與魯夫昆的科研征途及啟示 》

維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆因發(fā)現(xiàn)“miRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”而獲2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。本文梳理了2人發(fā)現(xiàn)miRNA及其調(diào)控作用的科研之路，總結(jié)出追尋興趣深入、不懼暫時(shí)駐足、學(xué)會(huì)化繁為簡(jiǎn)3點(diǎn)對(duì)于科研人員勇攀科研高峰至關(guān)重要的影響因素。

馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）（圖1），因發(fā)現(xiàn)“miRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”獲2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

圖1 維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫昆（右）

1 通往諾獎(jiǎng)的科研之路

1.1 安布羅斯的科研之路：源于童年的科學(xué)興趣

童年，父母為了培養(yǎng)安布羅斯對(duì)科學(xué)的興趣，買(mǎi)了望遠(yuǎn)鏡并訂閱了科學(xué)系列叢書(shū)。1971年，懷揣著成為科學(xué)家的夢(mèng)想，他進(jìn)入麻省理工學(xué)院（MIT）先后攻讀物理學(xué)和生物學(xué)，畢業(yè)后在戴維·巴爾的摩（David Baltimore，1975年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）的實(shí)驗(yàn)室做了1年技術(shù)員，后師從其繼續(xù)攻讀博士。

1978年，在聽(tīng)完羅伯特·霍維茨（H. Robert Horvitz，2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）關(guān)于秀麗隱桿線蟲(chóng)的演講后，安布羅斯對(duì)其萌生了濃厚的興趣，畢業(yè)后加入其團(tuán)隊(duì)，在線蟲(chóng)研究中發(fā)現(xiàn)lin?4突變體在發(fā)育過(guò)程中具有與lin?14相反的發(fā)育缺陷。

1983年，安布羅斯完成了博士后研究，于次年到哈佛大學(xué)，在過(guò)往研究的基礎(chǔ)上繼續(xù)深入，發(fā)現(xiàn)lin?14調(diào)控決定線蟲(chóng)正常發(fā)育的蛋白，決定線蟲(chóng)的正常發(fā)育過(guò)程。

1.2 魯夫昆的科研之路：撥云見(jiàn)霧的漂泊之旅

魯夫昆于1969年進(jìn)入加州大學(xué)伯克利分校攻讀電氣工程專(zhuān)業(yè)，后改學(xué)物理。“伯克利分校的物理教學(xué)方式比電氣工程的更具啟發(fā)性；這些課程以一場(chǎng)又一場(chǎng)的科學(xué)革命為特色?！薄拔矣蟹N感覺(jué)，那才是真東西，是真正的科學(xué)。”

本科畢業(yè)后，魯夫昆一度陷入迷茫，他駕車(chē)沿太平洋海岸漫無(wú)目的地漂泊，并先后嘗試了核電站、廣播電臺(tái)DJ、植樹(shù)合作社植樹(shù)的工作。

1974年，他開(kāi)始了穿越南美洲之旅，途經(jīng)玻利維亞時(shí)，一本

Scientific American

1982年，魯夫昆作為生物物理學(xué)博士畢業(yè)后，同時(shí)在霍維茨和沃特·吉爾伯特（Walter Gilbert）的實(shí)驗(yàn)室兼職博士后工作，期間通過(guò)分子克隆方法，克隆了lin?14。

1.3 持續(xù)深入合作：miRNA的發(fā)現(xiàn)之路

1989年，魯夫昆與安布羅斯就“l(fā)in?14編碼一種調(diào)控細(xì)胞正常發(fā)育的蛋白質(zhì)”這一現(xiàn)象交流后，認(rèn)為lin?4的基因產(chǎn)物可能與lin?14功能獲得突變體中缺失的負(fù)調(diào)控位點(diǎn)相互作用。同年，安布羅斯觀察到，攜帶lin?4突變和lin?14突變的雙突變體僅表達(dá)lin?14相關(guān)的早熟缺陷，認(rèn)為lin?4是lin?14的負(fù)調(diào)節(jié)因子。此時(shí)，2人均已意識(shí)到lin?4具有對(duì)lin?14的調(diào)控作用。

1991年，魯夫昆發(fā)現(xiàn)，lin?14基因3'非翻譯區(qū)（3'UTR）的特定突變可消除lin?4在秀麗隱桿線蟲(chóng)L1中期的負(fù)調(diào)控作用，后推測(cè)，lin?4產(chǎn)物可能是結(jié)合該區(qū)域的反式作用因子。同年，安布羅斯通過(guò)Northern印跡雜交法（Northern blot）和RNA酶保護(hù)試驗(yàn)（RPA）檢測(cè)lin?4轉(zhuǎn)錄本，發(fā)現(xiàn)了61 nt和22 nt長(zhǎng)的2個(gè)短RNA轉(zhuǎn)錄本。

1992年6月11日晚，兩人發(fā)現(xiàn)：22 nt的lin?4 RNA和lin?14 3'UTR部分互補(bǔ)。由此提出lin?4 miRNA通過(guò)堿基配對(duì)抑制lin?14翻譯的假說(shuō)。1993年，2人在

Cell

直至2000年，魯夫昆在秀麗隱桿線蟲(chóng)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了第2種miRNA——let?7，其在包括人類(lèi)在內(nèi)的多種動(dòng)物中進(jìn)化保守且功能廣泛。這表明，miRNA可能在調(diào)節(jié)發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞譜系形成的階段特異性時(shí)間方面發(fā)揮更廣泛的作用。這時(shí)，2人研究才引發(fā)學(xué)界關(guān)注。

2001年10月26日，

Science

2 啟示與思考

2.1 忠于興趣求索，樂(lè)探未知之境

進(jìn)行開(kāi)創(chuàng)性研究時(shí)，每一步前進(jìn)都面臨著巨大的不確定性和常人難以理解的孤獨(dú)。

從安布羅斯初次接觸秀麗隱桿線蟲(chóng)，到miRNA的調(diào)控原理重要性被學(xué)界廣泛認(rèn)可，歷時(shí)近1/４個(gè)世紀(jì)。期間，安布羅斯自己都沒(méi)發(fā)現(xiàn)該研究的潛力。然而，吸引他的并非即時(shí)的學(xué)術(shù)回報(bào)，而是模式生物在揭示發(fā)育規(guī)律中的獨(dú)特魅力——他始終保持好奇與熱情，耐心推進(jìn)研究。“我真的被用一種非常簡(jiǎn)單的動(dòng)物來(lái)探索動(dòng)物發(fā)育中新事物所蘊(yùn)含的潛力所迷住了”“當(dāng)我還是個(gè)孩子的時(shí)候，我想屬于一些重要的事情，我覺(jué)得我非常幸運(yùn)能做到這一點(diǎn)?！?/p>

對(duì)于獲諾獎(jiǎng)，安布羅斯表示：“我不傾向于把獎(jiǎng)項(xiàng)看作是對(duì)個(gè)人的獎(jiǎng)勵(lì)，而是對(duì)一種事業(yè)——科學(xué)的認(rèn)可，其中包括人們追尋自己的好奇心，共同合作，彼此競(jìng)爭(zhēng)和展現(xiàn)人性中最優(yōu)秀、最強(qiáng)大的那些方面，并發(fā)現(xiàn)新事物。”

這種理念也可與2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、mRNA疫苗先驅(qū)——卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）的科研經(jīng)歷相互印證：她曾數(shù)次遭遇因成果達(dá)不到預(yù)期被解雇、想法過(guò)于超前被嘲笑、失去資金和實(shí)驗(yàn)設(shè)備無(wú)法繼續(xù)科研等重重困境，卻幾十年如一日?qǐng)?jiān)守，最終取得突破。

安布羅斯和卡里科的經(jīng)歷也再次說(shuō)明，在未知領(lǐng)域探賾索隱的過(guò)程中，心懷堅(jiān)韌、忠于興趣、享受探索未知這一過(guò)程，才能超越短期成果的焦慮，度過(guò)無(wú)人問(wèn)津的漫長(zhǎng)前夜。這種純粹的求索精神，恰是推動(dòng)科學(xué)領(lǐng)域不斷前進(jìn)的原動(dòng)力。

2.2 不懼暫時(shí)駐足，感悟點(diǎn)滴見(jiàn)聞

魯夫昆在本科畢業(yè)后心生迷茫，經(jīng)歷了一段漂泊生活，但也正是這段“暫停”讓他找回并堅(jiān)定了初心，對(duì)前路更加坦然：“事實(shí)證明，做科學(xué)與漂泊者的生活并沒(méi)有太大不同：‘這就像跳上公共汽車(chē)，看它駛向何方’。”此外，旅行也幫助他培養(yǎng)了人際交往能力、探索了其他文化、拓寬了視野，從而使注意力更加聚焦，進(jìn)而他決定追尋自身使命。植樹(shù)工作教會(huì)了他享受團(tuán)隊(duì)合力解決難題的過(guò)程；南美洲之旅碰見(jiàn)的成千上萬(wàn)的陌生人又訓(xùn)練了對(duì)他人的即時(shí)評(píng)估，進(jìn)而有助于招募最聰明有趣的學(xué)生和博士后。

無(wú)獨(dú)有偶，楊振寧早年求學(xué)時(shí)同樣遇挫受阻。在芝加哥大學(xué)讀博期間，其實(shí)驗(yàn)物理水平不高，有人戲稱(chēng)“凡是有爆炸的地方一定有楊振寧”。后受愛(ài)德華?泰勒（Edward Teller）建議，他轉(zhuǎn)攻理論物理，取得了宇稱(chēng)不守恒定律、非阿貝爾規(guī)范場(chǎng)論、楊?巴克斯特方程等一系列不朽成就。

科研如登山，前路漫漫，途中挫折坎坷常有，科研人員應(yīng)保持韌性、坦然面對(duì)前路。同時(shí)，也要留心感悟日常中的經(jīng)驗(yàn)與建議并將其轉(zhuǎn)化，才能更好應(yīng)對(duì)種種挑戰(zhàn)，坦然大步向前。

2.3 巧選實(shí)驗(yàn)對(duì)象，簡(jiǎn)化復(fù)雜研究

剖析2人斬獲諾獎(jiǎng)的種種因素，不難發(fā)現(xiàn)，挑選實(shí)驗(yàn)對(duì)象時(shí)的敏銳眼光至關(guān)重要。安布羅斯說(shuō)，諾貝爾獎(jiǎng)和自己的工作證明了“模式生物絕對(duì)是生命科學(xué)新知識(shí)的驅(qū)動(dòng)力”“這類(lèi)對(duì)實(shí)驗(yàn)室生物的研究對(duì)于進(jìn)一步了解生物學(xué)至關(guān)重要且基礎(chǔ)”。

秀麗隱桿線蟲(chóng)作為模式生物，具有自我繁殖、細(xì)胞少、擁有完整的神經(jīng)系統(tǒng)、生命周期短等一系列優(yōu)點(diǎn)，無(wú)疑是研究基因調(diào)控的理想實(shí)驗(yàn)對(duì)象。安布羅斯和魯夫昆2人一接觸到秀麗隱桿線蟲(chóng)，就不約而同地對(duì)其產(chǎn)生興趣。“我真的被可以冷凍線蟲(chóng)的想法所吸引。你可以忽略它們幾個(gè)月，然后回來(lái)解凍蠕蟲(chóng)繼續(xù)研究。沒(méi)有必須維持不同蒼蠅品系的負(fù)擔(dān)”，安布羅斯回憶道。魯夫昆則說(shuō)“發(fā)育生物學(xué)剛剛起步，線蟲(chóng)似乎足夠小，可以用某種數(shù)字化的方式來(lái)描述”。

自孟德?tīng)柾愣箤?shí)驗(yàn)以來(lái)，大部分對(duì)遺傳、發(fā)育等生理學(xué)過(guò)程的了解都是通過(guò)模式生物實(shí)驗(yàn)。正如化學(xué)中常用理想模型來(lái)簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)，以此揭示原型的特征和本質(zhì)。生物研究中，合適的模式生物作為“把復(fù)雜的問(wèn)題簡(jiǎn)單化”的手段同樣必不可少，如斑馬魚(yú)因其神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型及疾病相關(guān)基因同源性都與人類(lèi)十分相似，近年來(lái)越來(lái)越多的研究人員以其為模式生物，研究神經(jīng)退行性疾病。

本文作者：陳彪，焦宇昊，申夢(mèng)茹，彭安婷，朱玥瑋，芮楊夢(mèng)琳，王春秀，郝鋅穎*

作者簡(jiǎn)介：陳彪，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)科技史與科技考古系，副教授，研究方向?yàn)榭萍际?、科技考古；郝鋅穎（通信作者），中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)科技史與科技考古系，副研究員，研究方向?yàn)榭萍际贰⑽奈锉Ｗo(hù)。

文章來(lái) 源 ： 陳彪, 焦宇昊, 申夢(mèng)茹, 等. 微小 RNA，大時(shí)代：安布羅斯與魯夫昆的科研征途及啟示[J]. 科技導(dǎo)報(bào), 2025, 43(17): 141?144.

本文有刪改，

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