【寫(xiě)在前面】：本期推薦的是由上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所等合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示中藥制劑脈絡(luò)寧通過(guò)激活PPARα/FGF21軸調(diào)節(jié)產(chǎn)熱來(lái)減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

背景：脈絡(luò)寧是一種中藥制劑，具有清熱養(yǎng)陰、活血化瘀的功效。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為脈絡(luò)寧具有改善肥胖的潛在功效，我們前期的研究表明脈絡(luò)寧可有效緩解非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），但脈絡(luò)寧對(duì)肥胖的緩解作用尚未完全闡明，需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)其治療效果。

目的：觀察脈絡(luò)寧對(duì)肥胖的影響，并探討其潛在的活性成分。

方法：采用高脂飼料（HFD）誘導(dǎo)小鼠肥胖，通過(guò)監(jiān)測(cè)小鼠體重、攝食量、肝臟脂質(zhì)蓄積、胰島素耐量試驗(yàn)（ITT）和葡萄糖耐量試驗(yàn)（GTT），評(píng)價(jià)脈絡(luò)寧的減肥作用。采用RT-PCR和WB實(shí)驗(yàn)分別檢測(cè)基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，采用代謝籠測(cè)定小鼠的代謝率。采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（UHPLC-MS/MS）對(duì)腹股溝白色脂肪組織（iWAT）中的化合物進(jìn)行鑒定。此外，對(duì)3T3-L1細(xì)胞進(jìn)行油紅O染色測(cè)定以檢測(cè)細(xì)胞脂質(zhì)積累并篩選活性化合物。

結(jié)果：脈絡(luò)寧可顯著降低小鼠體重、iWAT和附睪白色脂肪組織（eWAT），降低肝臟甘油三酯（TG）和非酯化脂肪酸（NEFA）水平，改善血糖調(diào)節(jié)和體內(nèi)平衡，從而發(fā)揮其緩解HFD誘導(dǎo)的肥胖的功效。脈絡(luò)寧可上調(diào)肝臟過(guò)氧化物酶體增殖物激活型受體α（PPARα）的表達(dá)，促進(jìn)PPARα的核轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)PPARα下游脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)。脈絡(luò)寧還能增加肝成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）21的表達(dá)，促進(jìn)其向血液中的釋放。此外，脈絡(luò)寧還可增加棕色脂肪組織（BAT）和iWAT中FGF 21、FGFR1和Klotho/β-Klotho（KLB）的蛋白表達(dá)，以及細(xì)胞內(nèi)ERK 1/2的磷酸化水平，從而增加產(chǎn)熱基因的表達(dá)。iWAT共檢測(cè)到52個(gè)化合物，其中18個(gè)化合物在脈絡(luò)寧中得到鑒定，其中馬錢(qián)苷酸、木犀草素、馬錢(qián)苷、綠原酸、咖啡酸、灰氈毛忍冬皂苷B對(duì)3T3-L1細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)水平有明顯的降低作用。

結(jié)論：脈絡(luò)寧通過(guò)激活 PPARα/FGF21 軸建立肝臟與脂肪組織之間的相互作用，改善了高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的肥胖狀況。

圖文摘要

【前言】

生活方式的改變使肥胖成為全球主要的健康威脅。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究，到2035年，全球超重或肥胖的個(gè)人比例將達(dá)到54%，并占2024年成人死亡人數(shù)的10%。肥胖經(jīng)常伴隨著許多疾病，包括心血管疾病，肝脂肪變性，高血壓，2型糖尿病、兩性生殖問(wèn)題和癌癥等。根據(jù)個(gè)體肥胖的嚴(yán)重程度，目前肥胖治療的臨床方法主要包括生活方式干預(yù)、藥物治療和減肥手術(shù)?？狗逝炙幬铮▕W利司他、安非他酮、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和芬特明，靶向胃和胰腺途徑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以控制食物攝入、降低食欲、增強(qiáng)飽腹感或上述藥物的組合，目的是減輕體重。然而，這些藥物也與一些安全性問(wèn)題相關(guān)，包括不良胃腸道作用（奧利司他、GLP-1受體激動(dòng)劑）和不良神經(jīng)精神作用（芬特明、托吡酯）。因此，開(kāi)發(fā)有效、安全的減肥藥物對(duì)改善個(gè)人健康和減輕公共醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。

近年來(lái)，增強(qiáng)脂肪組織，特別是由米色脂肪細(xì)胞組成的腹股溝白色脂肪組織（iWAT）和由棕色脂肪細(xì)胞組成的棕色脂肪組織（BAT）的產(chǎn)熱能力已成為一種新的減肥策略。以往的研究表明，PPARα在轉(zhuǎn)錄上調(diào)節(jié)FGF21的基因表達(dá)，肝臟釋放的FGF21通過(guò)與由FGF受體（FGFR）和Klotho/β-Klotho（KLB）組成的異二聚體受體-酪氨酸激酶復(fù)合物結(jié)合靶向脂肪組織在細(xì)胞表面，激活下游細(xì)胞內(nèi)ERK1/2通路，以刺激脂解和增強(qiáng)產(chǎn)熱。因此，PPARα/FGF21軸是調(diào)節(jié)全身能量代謝的主要信號(hào)通路，在控制肥胖中至關(guān)重要。

脈絡(luò)寧（MLN）是臨床上用于血栓閉塞性脈管炎、急性缺血性中風(fēng)和中風(fēng)后恢復(fù)的傳統(tǒng)中草藥配方，它由五味草藥組成，山銀花：金銀花：石斛：玄參：牛膝，比例為9：16：25：25：25。根據(jù)中醫(yī)理論，肥胖癥分為四個(gè)證型：脾濕虛、胃腸熱、肝氣郁結(jié)、脾腎陽(yáng)虛。這些癥狀可以通過(guò)具有“散熱”、“清濕”、“補(bǔ)脾益腎”作用的中藥干預(yù)來(lái)緩解。因此，脈絡(luò)寧的傳統(tǒng)滋補(bǔ)益胃、滋補(bǔ)肝腎、循環(huán)血液化瘀的功效，可能有助于改善肥胖癥。之前的一項(xiàng)研究表明，牛膝可以緩解肥胖。此外，脈絡(luò)寧中的一些主要活性化合物，包括綠原酸、木犀草素、蛻皮激素、哈巴俄苷被發(fā)現(xiàn)具有抗肥胖作用。此外，作者之前的研究表明脈絡(luò)寧對(duì)肝臟具有降血脂作用。然而，有關(guān)脈絡(luò)寧對(duì)肥胖影響的研究仍有待探索。

本研究旨在探索脈絡(luò)寧的抗肥胖作用和潛在機(jī)制，確定其潛在的活性化合物，并提供支持其在肥胖治療中潛在臨床應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

【結(jié)果部分】

1.不同提取物中八種化合物的定量分析。

2.MLN減輕HFD誘導(dǎo)的小鼠肥胖。

3.MLN通過(guò)PPARα信號(hào)通路促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化。

4.MLN通過(guò)FGF21信號(hào)通路促進(jìn)脂肪組織產(chǎn)熱。

5.山銀花和金銀花是MLN抗肥胖作用的主要中藥。

6.山銀花和金銀花水提物（LJW）促進(jìn)HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠產(chǎn)熱。

7.MLN改善肥胖的功效依賴(lài)于山銀花和金銀花。

8.降脂活性化合物的體外篩選。

【結(jié)論與討論】

本研究發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)寧通過(guò)調(diào)節(jié)PPARα/FGF21信號(hào)軸，增強(qiáng)肝臟脂肪酸氧化，提高脂肪組織對(duì)FGF21的敏感性，從而減輕肥胖。此外，我們還證明了金銀花和山銀花是脈絡(luò)寧抗肥胖作用的主要中藥。此外，通過(guò)對(duì)口服脈絡(luò)寧后iWAT中化合物的分析和體外活性試驗(yàn)，我們確定了來(lái)自金銀花和金銀花的馬錢(qián)苷酸、馬錢(qián)苷、木犀草素、綠原酸和咖啡酸以及來(lái)自山銀花的灰氈毛忍冬皂苷乙作為潛在的活性化合物。總而言之，這些結(jié)果為脈絡(luò)寧的臨床治療價(jià)值提供了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

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