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HELD-HF研究改寫臨床認知，恒格列凈為透析合并HFpEF患者帶來新希望。

2025年11月6日（當?shù)貢r間），在美國腎臟病學(xué)會（ASN）年會上，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院顧樂怡教授團隊牽頭的HELD-HF研究結(jié)果以口頭報告形式重磅披露，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院陸任華教授作為代表在大會現(xiàn)場進行匯報。作為全球首個且唯一聚焦鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）用于透析合并射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）患者的隨機對照試驗，該研究首次證實了恒格列凈在這一高危人群中的心臟保護作用與良好安全性，為長期缺乏有效治療手段的透析HFpEF患者提供了全新治療方向，引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。基于此，“醫(yī)學(xué)界”有幸邀請到該研究的通信作者顧樂怡教授進行深入探討。

陸任華教授現(xiàn)場匯報圖

透析合并HFpEF——亟待破解的治療困境

心血管疾病是終末期腎病（ESKD）患者的主要死因，約占總死亡原因的50%以上。其中，心力衰竭是極為常見的嚴重并發(fā)癥。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，約36%的患者在開始透析時已合并心力衰竭，而在透析心衰患者中，HFpEF是最主要的表型，約占病例總數(shù)的50%[1]。左心室肥厚（LVH）是此類患者的核心病理改變，與心血管事件及死亡風險顯著相關(guān)[2]。

盡管SGLT2i在非透析的廣泛心衰人群中展現(xiàn)出的心臟保護作用已被多項大型RCT證實[3-5]并獲得指南推薦，但由于缺乏相關(guān)安全性與有效性數(shù)據(jù)，透析患者一直被視為SGLT2i的禁忌人群，導(dǎo)致這部分患者無法從這類創(chuàng)新療法中獲益。顧樂怡教授指出，當前全球心衰治療指南對透析合并心衰患者缺乏有效的藥物推薦，根本原因在于該群體中缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。這一嚴峻的臨床現(xiàn)狀凸顯了開展專門研究的緊迫性與必要性。

研究設(shè)計與獨特考量：精準定制的透析人群方案

HELD-HF研究[6]是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入112名維持血液透析（HD）或腹膜透析（PD）≥3個月的HFpEF患者，按1:1隨機分配至恒格列凈組（5mg/日+標準治療）或安慰劑組（安慰劑+標準治療），隨訪24周。研究主要終點為左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）變化。次要終點包括左心房容積指數(shù)、E/e'、e'和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）的變化。

研究設(shè)計充分體現(xiàn)了針對透析人群的精準化考量：

創(chuàng)新性的診斷標準：研究面臨的首要挑戰(zhàn)是如何在透析人群中準確診斷HFpEF。顧樂怡教授解釋：“在射血分數(shù)正常的人群當中，HFpEF很大程度上依賴于NT-proBNP這樣的指標，但透析患者由于腎功能改變，這些分子標志物的半衰期出現(xiàn)了明顯的異常?！毖芯繄F隊創(chuàng)新性地選擇NT-proBNP>8000ng/L作為關(guān)鍵診斷界值，這一標準基于大量研究和薈萃分析證據(jù)，有效解決了透析患者HFpEF診斷標準模糊的爭議。

精準的劑量選擇：本研究未沿用非透析人群常用的10mg標準劑量，而是基于前期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，首創(chuàng)性地選擇5mg/日的恒格列凈劑量。顧樂怡教授強調(diào)：“前期研究[7]發(fā)現(xiàn)，恒格列凈在透析患者體內(nèi)長期使用后，初始血藥濃度（C0）會輕微升高，雖無嚴重蓄積風險，但我們?nèi)赃x擇降低劑量至5mg/日，既保證了有效藥物暴露，又能最大程度規(guī)避潛在安全隱患。”

容量負荷的全程監(jiān)測：與非透析人群研究不同，該研究將容量負荷監(jiān)測納入核心設(shè)計環(huán)節(jié)，通過人體成分分析（BCM）檢測，全程追蹤患者透析前后的容量負荷變化。顧樂怡教授指出：“透析人群的容量負荷完全依賴人工調(diào)節(jié)，個體差異大且波動頻繁，若忽視這一變量，可能導(dǎo)致組間基線不均衡，影響結(jié)果可靠性?！蓖ㄟ^BCM實時評估用藥前后兩組容量負荷，確保研究數(shù)據(jù)的嚴謹性。

安全性結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異，恒格列凈5mg/日風險可控

安全性是透析患者用藥的核心考量。HELD-HF研究28周隨訪數(shù)據(jù)顯示，恒格列凈組在透析合并HFpEF患者中安全性良好，關(guān)鍵指標與安慰劑組無顯著差異：

整體不良事件（AE）與嚴重不良事件（SAE）：恒格列凈組均與安慰劑組相當。兩組動靜脈內(nèi)瘺功能障礙（均5.4%）、急性冠脈綜合征（5.4% vs 3.6%）等核心SAE發(fā)生率相近。

重點關(guān)注事件：恒格列凈組無低血糖事件，安慰劑組為1例（1.8%）；兩組均無泌尿生殖系統(tǒng)感染；兩組均未出現(xiàn)嚴重酮癥酸中毒事件。

此外，恒格列凈組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率（1.79%）低于安慰劑組（3.57%）。顧樂怡教授明確表示：“作為國際上首個完成的SGLT2i用于透析患者的隨機對照研究，藥物安全性是我們的核心考量。24周治療加4周延長觀察期內(nèi)，恒格列凈組與安慰劑組的嚴重不良事件和總體不良事件數(shù)量均無明顯區(qū)別，證實了5mg/日劑量在透析患者中的安全性，為其臨床應(yīng)用提供了重要保障?！?/p>

恒格列凈5mg/日顯著改善左心室肥厚，為心臟保護提供新證據(jù)

研究核心結(jié)果顯示，干預(yù)24周后，恒格列凈組LVMI較基線顯著降低3.38g/m2，而安慰劑組LVMI較基線增加2.08g/m2，組間校正差異達5.38g/m2，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026）。更關(guān)鍵的是，即使僅分析恒格列凈組自身前后對比，LVMI降低也達到統(tǒng)計學(xué)顯著水平（P＜0.05），排除了“安慰劑組升高導(dǎo)致組間差異”的可能性。敏感性分析也進一步驗證了結(jié)論的穩(wěn)定性。

顧樂怡教授特別強調(diào)：“雖然LVMI降低幅度（5.38g/m2）低于我們預(yù)設(shè)的10g/m2，但大量薈萃分析證實，只要左心室肥厚得到改善，哪怕是輕度降低，患者的長期心血管事件風險也會隨之下降。更值得注意的是，恒格列凈組基線容量負荷（2.46±1.90L）顯著高于安慰劑組（1.56±1.67L），在更不利的基線條件下仍實現(xiàn)LVMI顯著降低，更能反映藥物的真實心臟保護作用?！?/p>

小結(jié)

HELD-HF研究作為全球首個探索SGLT2i在透析合并HFpEF患者中應(yīng)用的隨機對照試驗，其結(jié)果的重磅發(fā)布具有里程碑意義。該研究基于前期扎實的藥代動力學(xué)證據(jù)，采用精準化設(shè)計，首次證實恒格列凈5mg/日劑量用于透析合并HFpEF患者安全有效。

正如顧樂怡教授所展望：“這項研究的意義不僅在于證實了恒格列凈的療效與安全性，更在于打破了SGLT2i在透析患者中的應(yīng)用禁忌，為未來開展更大規(guī)模、更長周期的研究奠定了基礎(chǔ)，從而能夠讓這一重要藥物惠及更多透析合并心衰患者?！北M管研究存在隨訪周期較短、未納入臨床硬終點等局限性，但仍為解決透析合并HFpEF這一未被滿足的臨床需求提供了突破性方案。隨著研究的深入開展，SGLT2i有望成為透析患者心血管保護的重要治療選擇，為改善這一高危人群的預(yù)后帶來新的希望。

在此，衷心感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院心血管內(nèi)科、上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科、上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院腎內(nèi)科及其相關(guān)研究人員對本研究的協(xié)作與支持，同時向所有參與本試驗的患者及家屬致以誠摯的謝意。

專家簡介

顧樂怡 教授

• 博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師
  

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院腎臟科主任，倫理委員會副主任
  

• 上海市腹膜透析研究中心主任
  

• 上海市優(yōu)秀技術(shù)帶頭人
  

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會血液凈化專委會常委，中國研究型醫(yī)院學(xué)會腎病專委會常委
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)科研管理分會副主任委員，腎臟病分會委員，流行病學(xué)分會委員
  

• 上海醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會副會長
  

• 上?？拱﹨f(xié)會腫瘤腎臟病學(xué)專委會主任委員，抗腫瘤藥物安全管理專委會委員
  

• 上海市醫(yī)院協(xié)會血液凈化管理專委會副主任委員
  

• 承擔國家自然科學(xué)基金5項

參考文獻：

[1]Mark PB, Mangion K, Rankin AJ, et al. Left ventricular dysfunction with preserved ejection fraction: the most common left ventricular disorder in chronic kidney disease patients. Clin Kidney J 2022;15:2186–99.
[2]Verma A, Meris A, Skali H, et al. Prognostic implications of left ventricular mass and geometry following myocardial infarction: the VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion)
[3]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–726.
[4]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023;44:3627–39.
[5]Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022;145:e895–1032.
[6]Yan H, Zhang W, Liu S, et al. Effect of henagliflozin on left ventricular mass index in dialysis patients with HFpEF (HELD-HF): protocol for a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. BMJ Open, 2024,14:e087617.
[7]Ding L, Liu S, Yan H, et al. Pharmacokinetics of Henagliflozin in Dialysis Patients with Diabetes. Clin Pharmacokinet 2023;62:1581–7.

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