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代謝—轉(zhuǎn)錄—表觀遺傳的交織網(wǎng)絡(luò)，揭示前列腺癌可塑性與精準(zhǔn)治療的新路徑

前列腺癌是男性中最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其治療長期面臨腫瘤異質(zhì)性、可塑性及疾病進(jìn)展等多重挑戰(zhàn)。近年來，代謝重編程作為腫瘤細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境、維持生長與存活的關(guān)鍵機(jī)制，逐漸成為前列腺癌研究和治療的重要方向。然而，傳統(tǒng)的單一代謝靶點(diǎn)抑制劑或化療增敏策略，往往因代謝通路的復(fù)雜性及代償機(jī)制的存在而難以取得理想療效。

International Journal of Molecular Sciences

研究結(jié)果

前列腺癌細(xì)胞的代謝重編程涉及葡萄糖、脂質(zhì)、氨基酸及一碳代謝等多個(gè)方面。在葡萄糖代謝中，癌細(xì)胞通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUTs）和糖酵解酶如己糖激酶2（HK2）、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）等增強(qiáng)糖酵解能力；在脂質(zhì)代謝中，則依賴ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）等酶進(jìn)行脂肪酸合成，并通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行調(diào)控。此外，谷氨酰胺代謝和鋅離子穩(wěn)態(tài)的失調(diào)也被證實(shí)與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子在這一過程中扮演了樞紐角色。雄激素受體（AR）不僅調(diào)控檸檬酸（citrate）氧化和糖酵解，還通過SREBP調(diào)控脂質(zhì)合成基因；p53的失活導(dǎo)致代謝向糖酵解偏移，并與鐵死亡相關(guān)；c-Myc則通過調(diào)控谷氨酰胺酶1（GLS1）等酶促進(jìn)谷氨酰胺分解，并增強(qiáng)核苷酸合成；缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在缺氧環(huán)境下促進(jìn)糖酵解和血管生成；核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通過抗氧化反應(yīng)影響脂質(zhì)代謝和雄激素合成；過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）則與脂質(zhì)代謝和膽固醇外流密切相關(guān)。這些轉(zhuǎn)錄因子的活性受到上游關(guān)鍵信號(hào)通路的精密調(diào)控，特別是磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素機(jī)制靶點(diǎn)（PI3K/AKT/mTOR）和AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路，它們作為核心的“代謝激活器”，整合細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)，共同塑造了前列腺癌的代謝表型。

圖1 前列腺癌治療關(guān)鍵代謝通路、轉(zhuǎn)錄組調(diào)控及化學(xué)治療與代謝化合物概覽

在治療策略方面，單一靶向代謝酶的傳統(tǒng)方法雖有一定效果，但易引發(fā)耐藥性。聯(lián)合治療（如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）抑制劑與AR抑制劑聯(lián)用）顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤效果。更具前景的是多靶點(diǎn)天然化合物，如β-桉葉烯通過下調(diào)PFKFB3抑制糖酵解；胡桃醌同時(shí)抑制HK、果糖-6-磷酸-1-激酶（PFK）、丙酮酸激酶（PK）等糖酵解酶；單寧酸干擾長鏈脂肪酰輔酶A合成酶1（ACSL1）、ACC、FASN等脂質(zhì)代謝酶；睡茄素A則同時(shí)抑制ACLY和CPT1A，影響脂肪酸合成與氧化。此外，蘿卜硫素通過激活Nrf2、抑制c-Myc，同時(shí)影響糖酵解與脂質(zhì)合成，展現(xiàn)出“橫向”調(diào)控多代謝通路的能力。

值得注意的是，在去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）中，有一類侵襲性極強(qiáng)的亞型——神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）。這類腫瘤通常不依賴AR信號(hào)，并展現(xiàn)出獨(dú)特的代謝特征，例如，蛋白激酶Cλ/i（PKCλ/i）的缺失會(huì)通過激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）增強(qiáng)絲氨酸代謝和一碳單位代謝，進(jìn)而促進(jìn)DNA甲基化，驅(qū)動(dòng)NEPC表型的形成。這為攻克這類難治性前列腺癌提供了新的代謝干預(yù)思路。

表觀遺傳機(jī)制與代謝重編程之間存在著雙向調(diào)控。代謝物如乙酰輔酶A和SAM作為表觀修飾的底物，直接影響組蛋白乙?；虳NA甲基化狀態(tài)。例如，烏索酸通過提升SAM水平調(diào)控DNA甲基化，影響腫瘤相關(guān)基因表達(dá)；乙酰左旋肉堿（ALCAR）可能通過調(diào)節(jié)乙酰輔酶A水平影響組蛋白乙?；?；吳茱萸堿（evodiamine）則通過抑制HIF-1α的乳酸化修飾（lactylation）抑制腫瘤血管生成。這些發(fā)現(xiàn)揭示了代謝—表觀遺傳—轉(zhuǎn)錄三者之間密切的協(xié)同關(guān)系，為開發(fā)多靶點(diǎn)治療策略提供了理論依據(jù)。

在臨床轉(zhuǎn)化方面，部分化合物如二甲雙胍、蘿卜硫素、番茄紅素和維生素D等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。結(jié)果顯示其潛力與挑戰(zhàn)并存：例如，二甲雙胍在部分聯(lián)合療法中未能顯著改善療效，但在與雄激素剝奪療法（ADT）聯(lián)用時(shí)，可能改善特定患者群體的生存；蘿卜硫素雖未顯著降低前列腺特異性抗原（PSA）水平，但被證實(shí)能有效調(diào)節(jié)前列腺組織中的致癌相關(guān)基因表達(dá)通路。總體而言，多數(shù)藥物顯示出良好的安全性與一定的生物活性，提示其在聯(lián)合治療或特定患者群體中仍具潛力。未來的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)更多地納入如循環(huán)非編碼RNA（ncRNA）、基因融合（TMPRSS2:ERG）和DNA甲基化標(biāo)志物等來自液體活檢的分子指標(biāo)，以更精準(zhǔn)地評(píng)估藥物的藥理作用和患者分層。

圖2 前列腺癌(PCa)治療多靶點(diǎn)潛力化合物匯總

總結(jié)

本綜述系統(tǒng)闡述前列腺癌代謝重編程的分子機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)錄因子與表觀遺傳調(diào)控在這一過程中的核心地位。傳統(tǒng)單一靶點(diǎn)治療雖有一定成效，但難以完全逆轉(zhuǎn)腫瘤代謝表型。多靶點(diǎn)化合物——尤其是天然產(chǎn)物——通過同時(shí)干預(yù)多個(gè)代謝節(jié)點(diǎn)、調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活性及影響表觀遺傳狀態(tài)，展現(xiàn)出更強(qiáng)的治療潛力與表型逆轉(zhuǎn)能力。未來研究應(yīng)更加注重代謝—轉(zhuǎn)錄—表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性解析，結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)與人工智能方法，推動(dòng)多靶點(diǎn)藥物研發(fā)與個(gè)體化治療策略的制定。此外，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也應(yīng)納入更多與代謝、表觀遺傳相關(guān)的生物標(biāo)志物，以更準(zhǔn)確評(píng)估治療響應(yīng)與藥物機(jī)制。通過整合多學(xué)科手段，有望在前列腺癌治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)新的突破。

參考文獻(xiàn)：

[1] Espitia-Pérez P J, Espitia-Perez L M, Negrette-Guzmán M. Targeting Prostate Cancer Metabolism Through Transcriptional and Epigenetic Modulation: A Multi-Target Approach to Therapeutic Innovation[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(13): 6013.

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