*僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考

ADC重塑激素HR+、HER2低表達(dá)MBC后CDK4/6i時(shí)代治療格局

整理：ww

2025年11月8日，中國(guó)整合腫瘤學(xué)大會(huì)（CCHIO）于昆明隆重召開(kāi)。在乳腺癌分會(huì)場(chǎng)，福建省腫瘤醫(yī)院宋傳貴教授就《ADC藥物在HR+、mBC患者后內(nèi)分泌時(shí)代的優(yōu)化治療策略》進(jìn)行了專(zhuān)題匯報(bào)。匯報(bào)深入剖析了HR+/HER2低表達(dá)晚期乳腺癌在CDK4/6抑制劑耐藥后所面臨的治療困境，重點(diǎn)介紹了以德曲妥珠單抗（T-DXd）為代表的ADC藥物所帶來(lái)的突破性進(jìn)展，并展望了未來(lái)的探索方向。

耐藥挑戰(zhàn)：HR+/HER2低表達(dá)MBC的治療現(xiàn)狀與困境

目前，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，其療效并非持久，大部分患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）徘徊在24個(gè)月左右，最終難免面臨疾病進(jìn)展。因此，如何應(yīng)對(duì)CDK4/6抑制劑耐藥，成為臨床核心挑戰(zhàn)。

耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，主要包括細(xì)胞周期調(diào)控異常與旁路信號(hào)通路激活。前者涉及Cyclin E擴(kuò)增、FAT1表達(dá)上調(diào)及RB1基因丟失等，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞繞過(guò)CDK4/6的抑制；后者則包括生長(zhǎng)因子受體通路上調(diào)、FGFR2突變、PTEN缺失、AKT1或Ras-MAPK通路激活等，構(gòu)成了多重耐藥網(wǎng)絡(luò)。

面對(duì)耐藥，傳統(tǒng)的后續(xù)治療策略效果均不盡如人意。首先，CDK4/6抑制劑跨線(xiàn)治療的研究（如MAINTAIN，postMONARCH）顯示，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上可見(jiàn)PFS獲益，但中位PFS僅延長(zhǎng)至4.2至6.0個(gè)月，臨床意義有限。

其次，針對(duì)特定靶點(diǎn)的藥物，如PI3K抑制劑Alpelisib、AKT抑制劑卡匹色替（Capivasertib）、口服SERD藥物Elacestrant等，雖在相應(yīng)突變?nèi)巳海ㄈ鏟IK3CA, AKT1, ESR1突變）中顯示出優(yōu)勢(shì)，但因國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥未獲批、生物標(biāo)志物檢測(cè)可及性低及藥物毒性等因素，臨床應(yīng)用嚴(yán)重受限。

此外，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑如西達(dá)本胺，在真實(shí)世界研究中中位PFS也僅在5個(gè)月左右，且副作用顯著，對(duì)于一線(xiàn)CDK4/6i治療不足一年即進(jìn)展的患者效果尤差。

綜上所述，HR+/HER2低表達(dá)MBC患者在CDK4/6抑制劑治療失敗后，一度陷入后續(xù)治療選擇有限且療效不佳的困境，亟需新型治療策略破局。

開(kāi)創(chuàng)新篇：ADC藥物引領(lǐng)治療策略變革

ADC藥物的蓬勃發(fā)展，特別是具有“旁觀(guān)者效應(yīng)”的藥物，為后線(xiàn)治療帶來(lái)了革命性變化，其中以T-DXd的證據(jù)最為充分。

（一）T-DXd與DB-04研究：確立HER2低表達(dá)治療新標(biāo)準(zhǔn)

德曲妥珠單抗（T-DXd）作為第三代ADC藥物，其創(chuàng)新之處在于強(qiáng)大的“旁觀(guān)者效應(yīng)”。該效應(yīng)能有效殺傷靶細(xì)胞周?chē)漠愘|(zhì)性腫瘤細(xì)胞，從而克服腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題。

關(guān)鍵的DESTINY-Breast04（DB-04）研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果具有里程碑意義。該研究納入的均為HER2低表達(dá)（IHC 1+ 或 2+/ISH-）的晚期乳腺癌患者，其中約70%既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療，高度貼合真實(shí)世界臨床人群。

研究結(jié)果顯示，在HR+患者中，T-DXd組的中位PFS達(dá)到10.1個(gè)月，顯著優(yōu)于醫(yī)生選擇的化療（TPC）組的5.4個(gè)月。更重要的是，中位總生存期（OS）也獲得了具有臨床意義的延長(zhǎng)，從TPC組的17.5個(gè)月提升至T-DXd組的23.9個(gè)月。DB-04研究首次在國(guó)際III期臨床層面證實(shí)，針對(duì)HER2低表達(dá)這一生物標(biāo)志物，ADC靶向治療能夠顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，為這部分龐大的人群提供了全新的高效治療選擇。

（二）定義的拓展與DB-06研究：療效邊界延伸至“超低表達(dá)”

DB-04的成功確立了HER2低表達(dá)的治療地位，而隨后的DB-06研究則進(jìn)一步將療效邊界拓展。該研究旨在探索T-DXd在HER2低表達(dá)乃至“超低表達(dá)”（IHC 0但存在微弱膜染色）患者中的療效。

結(jié)果顯示，T-DXd對(duì)于HER2低表達(dá)和超低表達(dá)患者均顯示出一致的療效，其PFS均顯著優(yōu)于化療。這一發(fā)現(xiàn)極大地拓寬了潛在的獲益人群，動(dòng)搖了傳統(tǒng)HER2二分法（陽(yáng)性與陰性）的基石，預(yù)示著乳腺癌的HER2分類(lèi)將走向更精細(xì)的譜系劃分，治療策略也需相應(yīng)調(diào)整。

基于DB-04和DB-06的堅(jiān)實(shí)數(shù)據(jù)，T-DXd的臨床應(yīng)用路徑趨于清晰。對(duì)于HR+/HER2低表達(dá)晚期乳腺癌，在CDK4/6抑制劑治療后進(jìn)展，且至少接受過(guò)一線(xiàn)內(nèi)分泌治療（或在（新）輔助內(nèi)分泌治療期間或結(jié)束后短期內(nèi)復(fù)發(fā)）的患者，T-DXd已成為優(yōu)選的后線(xiàn)治療方案。

（三）治療格局的橫向?qū)Ρ扰c指南更新

在ADC藥物中，靶向Trop-2的戈沙妥珠單抗（SG） 同樣是后線(xiàn)治療的重要力量。TROPiCS-02研究證實(shí)了其在經(jīng)多線(xiàn)治療（包括CDK4/6i）的HR+患者中的PFS和OS獲益。

然而，通過(guò)橫向?qū)Ρ菵B-04/DB-06與TROPiCS-02的研究設(shè)計(jì)可見(jiàn)，前者納入的患者治療線(xiàn)數(shù)更早（DB-06甚至納入了晚期階段未接受過(guò)化療的患者），而后者入組患者多為后線(xiàn)（2-4線(xiàn)）。這使得T-DXd在當(dāng)前的臨床定位中，相較于SG更具前線(xiàn)治療的優(yōu)勢(shì)。

這一差異直接體現(xiàn)在權(quán)威指南的推薦中。2025版《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》（CACA-CBCS） 已明確將“德曲妥珠單抗（HER2低表達(dá)）”列為CDK4/6i經(jīng)治后的“推薦”方案。美國(guó)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2025 v1） 與2023 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO） HER2低表達(dá)共識(shí)則更明確指出：當(dāng)T-DXd與SG均可及使用時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮T-DXd，因其在研究證據(jù)和入組人群上更具前線(xiàn)治療特征。

前景可期：靶向HER2低表達(dá)的未來(lái)探索

ADC藥物的研發(fā)浪潮方興未艾，未來(lái)的探索聚焦于聯(lián)合治療與新型藥物開(kāi)發(fā)。

聯(lián)合治療是提升療效的關(guān)鍵路徑。正在進(jìn)行的DB-08研究正積極探索T-DXd的最佳搭檔，組合方案涵蓋化療（卡培他濱、紫杉醇）、免疫治療（度伐利尤單抗）、靶向治療（AKT抑制劑卡匹色替）及內(nèi)分泌治療（AI或氟維司群），旨在通過(guò)多通路協(xié)同，實(shí)現(xiàn)療效最大化。

新型ADC與其他靶點(diǎn)藥物的研發(fā)管線(xiàn)也極為豐富。除T-DXd和SG外，如RC48、SYD985、MRG002等多種ADC藥物在早期研究中均已顯示出對(duì)HER2低表達(dá)人群的初步活性。此外，DB-15研究將進(jìn)一步把HER2 IHC 0的患者納入研究，旨在填補(bǔ)T-DXd在極低表達(dá)人群中的證據(jù)空白，持續(xù)推動(dòng)治療前移。

可以預(yù)見(jiàn)，隨著更多研究結(jié)果的出爐，HR+/HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的治療選擇將愈加豐富與精準(zhǔn)。

總結(jié)

HR+/HER2低表達(dá)晚期乳腺癌在CDK4/6抑制劑治療后的策略?xún)?yōu)化，是當(dāng)前臨床實(shí)踐的重點(diǎn)與難點(diǎn)。復(fù)雜的耐藥機(jī)制使得傳統(tǒng)跨線(xiàn)或靶向治療手段獲益有限。以德曲妥珠單抗（T-DXd）為代表的ADC藥物，憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制和確鑿的臨床研究證據(jù)，成功改寫(xiě)了治療格局，并獲得國(guó)內(nèi)外指南的優(yōu)先推薦。未來(lái)，隨著聯(lián)合策略的優(yōu)化與更多新藥的涌現(xiàn)，這一患者群體的生存預(yù)后有望得到進(jìn)一步改善。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

宋傳貴 教授

• 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院福建醫(yī)院（福建省腫瘤醫(yī)院）

• 主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

• 乳腺腫瘤學(xué)科帶頭人/乳腺腫瘤診治中心執(zhí)行主任

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專(zhuān)委會(huì)常委

• 福建省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)乳腺腫瘤學(xué)組成員

• CSCO乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)委員

責(zé)任編輯：Sheep

*醫(yī)學(xué)界力求其發(fā)表內(nèi)容專(zhuān)業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。