在精準(zhǔn)醫(yī)療日益深入的今天，人工智能（AI）與臨床研究的深度融合正推動(dòng)腫瘤診療邁向智能化、個(gè)體化的新時(shí)代。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團(tuán)隊(duì)獨(dú)立構(gòu)建的腔面型乳腺癌“復(fù)旦分型”體系，為HR+/HER2-乳腺癌的精準(zhǔn)治療奠定了關(guān)鍵理論基礎(chǔ)。面對(duì)CDK4/6抑制劑耐藥后缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案的臨床困境，團(tuán)隊(duì)依托乳腺癌精準(zhǔn)治療協(xié)作組（BCTOP），設(shè)計(jì)并主導(dǎo)了名為L(zhǎng)INUX（BCTOP-L-M05, NCT05594095）的臨床試驗(yàn)。

2025年12月4日，該研究的完整成果正式發(fā)表于頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊 Cancer Cell (IF 44.5)。該研究首次在前瞻性臨床層面系統(tǒng)驗(yàn)證了基于“復(fù)旦腔面四分型”（SNF分型）的精準(zhǔn)治療策略的有效性，標(biāo)志著人工智能輔助分型系統(tǒng)成功應(yīng)用于破解CDK4/6抑制劑耐藥難題，為晚期HR+/HER2-乳腺癌的后線治療提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并彰顯了平臺(tái)試驗(yàn)設(shè)計(jì)在高效探索個(gè)體化方案中的巨大潛力。

傳統(tǒng)治療局限

HR+/HER2-患者CDK4/6i耐藥后面臨“治療困境”

在乳腺癌這一全球高發(fā)癌癥中，HR+亞型約占全部病例的三分之二[1]。盡管內(nèi)分泌治療的應(yīng)用顯著改善了患者的預(yù)后，但該群體在診斷后長(zhǎng)達(dá)20-30年的時(shí)間里，仍持續(xù)受到復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的威脅[2]。而CDK4/6抑制劑等靶向藥物的問(wèn)世與普及，為晚期HR+乳腺癌患者帶來(lái)了生存期的顯著突破，推動(dòng)其疾病管理模式向長(zhǎng)期、慢性的方向轉(zhuǎn)變。然而，一旦對(duì)CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥，后續(xù)治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案，療效有限且持續(xù)時(shí)間短，已成為臨床實(shí)踐中的突出難題。這一不斷擴(kuò)大的患者群體，亟需更精準(zhǔn)、更有效的治療策略。

傳統(tǒng)分子分型如PAM50依賴于基因表達(dá)譜，存在成本高、周期長(zhǎng)，且難以全面反映腫瘤異質(zhì)性的局限。邵志敏教授團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)多組學(xué)分析建立了“復(fù)旦腔面SNF四分型”[3]，包括：經(jīng)典腔面型（SNF1）、免疫調(diào)節(jié)型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驅(qū)動(dòng)型（SNF4）。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了基于數(shù)字病理與深度學(xué)習(xí)的AI模型，僅通過(guò)常規(guī)HE染色切片即可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分型，大幅降低了臨床轉(zhuǎn)化門檻。

LINUX試驗(yàn)[4]

AI+平臺(tái)試驗(yàn)，重新定義晚期乳腺癌精準(zhǔn)治療路徑

LINUX試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照的Ⅱ期平臺(tái)試驗(yàn)，采用貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計(jì)。研究共納入105例CDK4/6抑制劑治療后進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，通過(guò)AI模型進(jìn)行SNF亞型分類后，按1:2比例隨機(jī)分配至亞型指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療組或醫(yī)師選擇治療（TPC）組（精準(zhǔn)治療組70例，對(duì)照組35例）。治療方案：SNF1亞型接受依維莫司 + 內(nèi)分泌治療；SNF2亞型接受卡瑞利珠單抗 + 法米替尼 + TPC；SNF3亞型接受氟唑帕利 + TPC；SNF4亞型接受阿帕替尼 + TPC。TPC組則接受單藥化療（卡培他濱、白蛋白紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱或艾立布林）。

研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括臨床獲益率、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期及安全性。

圖1.研究設(shè)計(jì)[4]

療效結(jié)果顯著，精準(zhǔn)治療優(yōu)勢(shì)突出

中位隨訪18.3個(gè)月，亞型導(dǎo)向的精準(zhǔn)治療在SNF2和SNF4亞型中表現(xiàn)出顯著療效優(yōu)勢(shì)。SNF2亞型：精準(zhǔn)治療組ORR達(dá)65%，顯著高于TPC組的30%；中位PFS延長(zhǎng)至8.1個(gè)月（TPC組4.3個(gè)月）。SNF4亞型：精準(zhǔn)治療組ORR高達(dá)70%，TPC組僅為20%；中位PFS為7.0個(gè)月（TPC組3.4個(gè)月）。SNF1與SNF3亞型：精準(zhǔn)治療未顯示顯著優(yōu)勢(shì)。SNF1亞型因無(wú)效提前終止入組（精準(zhǔn)組ORR 10% vs TPC組 0%）；SNF3亞型未達(dá)到成功標(biāo)準(zhǔn)（精準(zhǔn)組ORR 40% vs TPC組 30%）。整體人群：精準(zhǔn)治療組ORR為51%，TPC組為23%。

圖2 主要終點(diǎn)ORR[4]

安全性可控，毒性譜與預(yù)期一致

兩組安全性總體可控。所有患者均發(fā)生至少1例任意級(jí)別治療相關(guān)不良事件（TRAE）?！?級(jí)TRAE發(fā)生率在兩組中相同（均為37%）。最常見(jiàn)的≥3級(jí)TRAE為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和白細(xì)胞減少。各亞型精準(zhǔn)治療方案的特異性≥3級(jí)TRAE均與藥物已知毒性譜相符。

LINUX試驗(yàn)表明，基于AI病理分型指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療策略，在CDK4/6抑制劑耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中具有明確的臨床價(jià)值。該策略成功篩選出了對(duì)特定聯(lián)合方案高度敏感的SNF2和SNF4患者群體，使其ORR和PFS得到顯著改善。這為乳腺癌的精準(zhǔn)分型治療提供了前瞻性臨床證據(jù)，并驗(yàn)證了將人工智能工具整合到常規(guī)臨床決策流程中的可行性。

LINUX研究構(gòu)建完整閉環(huán)，破解CDK4/6i耐藥后臨床困境

隨著CDK4/6抑制劑成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，其耐藥后缺乏有效方案已成為臨床緊迫難題。LINUX研究正是針對(duì)這一困境展開(kāi)，首次前瞻性證實(shí)了SNF分型指導(dǎo)精準(zhǔn)治療的可行性與優(yōu)效性，成功構(gòu)建了“臨床問(wèn)題—分子分型—靶向干預(yù)—療效驗(yàn)證”的完整科研閉環(huán)。

研究結(jié)果顯示，在SNF2與SNF4患者中，基于分型的精準(zhǔn)治療相比傳統(tǒng)化療顯著提升療效：SNF2亞型ORR達(dá)65%，SNF4亞型ORR達(dá)70%，中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS也實(shí)現(xiàn)翻倍延長(zhǎng)。這標(biāo)志著借助分子分型實(shí)現(xiàn)“同病異治”的策略，在高級(jí)別循證證據(jù)支持下得以落地，為CDK4/6i耐藥患者提供了明確的治療新方向。

AI驅(qū)動(dòng)研究范式革新，引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)療“第二次革命”

LINUX研究的深遠(yuǎn)影響，遠(yuǎn)超其對(duì)特定臨床問(wèn)題的解答。其在國(guó)際上首次創(chuàng)新性設(shè)計(jì)并完成了由人工智能（AI）全程驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)，這一突破性實(shí)踐標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)療“第二次革命”的開(kāi)啟。

第一次精準(zhǔn)醫(yī)療革命依賴于基因測(cè)序等分子技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)特定驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)的靜態(tài)識(shí)別，但存在成本高、靶點(diǎn)覆蓋有限的瓶頸。LINUX研究引領(lǐng)的第二次革命，實(shí)現(xiàn)了三大根本性變革：一是決策模式革命。研究實(shí)現(xiàn)了從“靶點(diǎn)指導(dǎo)”到“模型驅(qū)動(dòng)”的跨越。通過(guò)AI模型直接解讀常規(guī)HE病理切片，整合海量形態(tài)與微環(huán)境信息，輸出可直接指導(dǎo)治療的分型結(jié)果，將精準(zhǔn)診療的門檻和成本降至極低。二是研究范式革命。采用基于貝葉斯假設(shè)的平臺(tái)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，從傳統(tǒng)的“假設(shè)驗(yàn)證”轉(zhuǎn)向“主動(dòng)發(fā)現(xiàn)”，能依據(jù)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)優(yōu)化治療方案分配，極大提升了研發(fā)與驗(yàn)證效率。三是應(yīng)用場(chǎng)景革命。該模式擺脫了對(duì)中心實(shí)驗(yàn)室的依賴。理論上，具備數(shù)字病理設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)即可接入AI平臺(tái)，使前沿精準(zhǔn)方案有望快速普惠至基層。

綜上所述，LINUX研究不僅驗(yàn)證了SNF分型的臨床價(jià)值，更通過(guò)將AI置于臨床決策核心，推動(dòng)了研究范式的根本性變革。隨著后續(xù)III期驗(yàn)證及治療骨架向ADC等升級(jí)，這種AI驅(qū)動(dòng)的平臺(tái)試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，正引領(lǐng)腫瘤治療從“普適治療”邁向“智慧精準(zhǔn)”的新紀(jì)元，為全球抗癌事業(yè)開(kāi)辟出一條更具可及性、智能化的全新道路。

參考文獻(xiàn)

1.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

2.Pan H, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years.N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846.

3.Jin et al. Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer. Nature Genetics. 2023;55(10):1643–1656.

4.Fan et al. Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2– breast cancer: The LINUX trial. Cancer Cell. 2026;44:1-11.

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