他汀類(lèi)藥物是控制血脂，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)用藥，很多需要預(yù)防心腦血管疾病的朋友，也需要長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物，但長(zhǎng)期服用他汀，可能導(dǎo)致的肌肉疼痛，乏力等副作用，卻也困擾著很多人。

這種他汀帶來(lái)的肌肉不良反應(yīng)，可能伴隨肌酸激酶升高，并帶來(lái)橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，但還有可能肌酶水平只是輕度升高或不升高，但同樣也會(huì)嚴(yán)重影響用藥者的依從性和生活質(zhì)量。

他汀導(dǎo)致肌肉的具體生理機(jī)制，一直以來(lái)都沒(méi)有明確的答案，有研究推測(cè)他汀可能干擾了輔酶Q10的合成，影響肌肉細(xì)胞的能量代謝導(dǎo)致了肌肉不良反應(yīng)，但一項(xiàng)新進(jìn)發(fā)表在Nature Communication（自然通訊）雜志上的一項(xiàng)新研究中，為我們真正揭示了他汀帶來(lái)肌肉不良反應(yīng)的分子層面生理機(jī)制。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用了最先進(jìn)的冷凍電鏡成像技術(shù)，能夠從接近原子級(jí)的分辨率來(lái)觀察他汀類(lèi)藥物對(duì)肌肉細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響，研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物會(huì)“組團(tuán)”影響肌肉細(xì)胞的鈣離子通道，造成鈣離子泄漏而產(chǎn)生肌毒性。

在我們的骨骼肌細(xì)胞中有一個(gè)重要的受體，叫做蘭尼堿受體1，這個(gè)受體就像一個(gè)“閘門(mén)”，嚴(yán)格控制著骨骼肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，從而保證了肌肉正常收縮能力。

在正常情況下，在肌肉需要收縮時(shí)，蘭尼堿受體會(huì)適度“打開(kāi)”，促進(jìn)鈣離子外流而加強(qiáng)肌細(xì)胞的收縮能力，而肌肉不需要收縮時(shí)，這個(gè)閘門(mén)則會(huì)關(guān)閉，控制鈣離子的外流。

研究者以阿托伐他汀為研究對(duì)象，研究了阿托伐他汀如何在分子層面組團(tuán)影響蘭尼堿受體，從而產(chǎn)生肌肉不良反應(yīng)的。

研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對(duì)肌肉細(xì)胞的影響是三個(gè)阿托伐他汀分子共同作用的，研究者將其稱(chēng)為他汀類(lèi)藥物三聯(lián)體。

在阿托伐他汀影響肌肉細(xì)胞的過(guò)程中，會(huì)以三個(gè)分子一組的方式聚集在蛋白質(zhì)的一個(gè)“口袋”內(nèi)，然后會(huì)先“派出”第一個(gè)分子悄悄在鈣離子通道關(guān)閉時(shí)附著在蘭尼堿受體上，就像在門(mén)軸上加上了一個(gè)異物，使開(kāi)門(mén)更加簡(jiǎn)便。

此后，另外兩個(gè)阿托伐他汀分子會(huì)“湊過(guò)來(lái)”形成三聯(lián)體，該結(jié)構(gòu)就像一個(gè)鍥子，卡在蘭尼堿受體閘門(mén)縫里，使其無(wú)法閉合，強(qiáng)行打開(kāi)肌肉細(xì)胞的鈣離子外流通道。

閘門(mén)無(wú)法閉合，肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子就會(huì)產(chǎn)生外流，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子平衡被打破，肌肉就會(huì)在產(chǎn)生不由自主收縮和紊亂，從而導(dǎo)致肌肉疼痛，乏力等癥狀的出現(xiàn)。

先進(jìn)的電鏡觀察技術(shù)，讓我們從微觀層面發(fā)現(xiàn)了他汀類(lèi)藥物對(duì)肌肉細(xì)胞造成的真實(shí)影響，這種影響是如此的神奇而精密，真是讓人嘆為觀止。

在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)，是否能夠形成這種影響肌肉細(xì)胞鈣離子通道的他汀類(lèi)藥物分子三聯(lián)體，與他汀類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，含有氟苯基結(jié)構(gòu)的他汀，更容易通過(guò)與蘭尼堿受體結(jié)合，從而造成肌肉細(xì)胞鈣離子外流。

結(jié)合他汀的這種關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，研究認(rèn)為，結(jié)構(gòu)上很有這種氟苯基的他汀，除了阿托伐他汀以外，還有三種他汀，其中西立伐他汀已經(jīng)因?yàn)榧∪鈬?yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)退市，目前被應(yīng)用于臨床的還有氟伐他汀和瑞舒伐他汀。

研究者指出，雖然瑞舒伐他汀屬于親水性的他汀，比親脂性的阿托伐他汀與肌肉細(xì)胞的親和力相對(duì)更低，但由于在分子層面它也具有相應(yīng)的形成三聯(lián)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此，也是一種潛在會(huì)肌肉不良反應(yīng)的常用他汀類(lèi)藥物，值得特別注意。

相比之下，辛伐他汀和普伐他汀的化學(xué)機(jī)構(gòu)中，不存在氟苯基結(jié)構(gòu)，因此從機(jī)理上來(lái)說(shuō)，不會(huì)通過(guò)此次發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制對(duì)肌肉細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響。

該研究揭示了他汀類(lèi)藥物引發(fā)肌肉不良反應(yīng)分子層面的生理機(jī)制，甚至通過(guò)冷凍電鏡看到了他汀類(lèi)藥物分子影響肌肉細(xì)胞受體的具體過(guò)程。

這樣的研究結(jié)果，為未來(lái)減少藥物肌肉不良反應(yīng)的新的他汀類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)也給出了方向，如果在藥物結(jié)構(gòu)中不包含相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，同時(shí)去除與相關(guān)受體結(jié)合的疏水尾部，就能夠有助于開(kāi)發(fā)出不會(huì)損傷肌肉的新一代藥物。

這一研究也解釋了為何有些人對(duì)他汀的肌肉不良反應(yīng)特別敏感，這部分人可能攜帶某些特定基因（如惡性高熱易感基因），其蘭尼堿受體本身就閉合功能不好，在他汀作用下，就更容易出現(xiàn)肌肉疼痛，乏力等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

• Molinarolo, S., Valdivia, C.R., Valdivia, H.H. et al. Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets. Nat Commun (2025).