撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MAFLD）是肝細胞癌（HCC）的主要誘因，由于代謝壓力導致的異常免疫微環(huán)境，其治療頗具挑戰(zhàn)性。然而，目前尚無針對 MAFLD 肝臟微環(huán)境重塑的有效藥物療法。

近日，清華大學喻國燦團隊聯(lián)合浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院章琦團隊，在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：Metabolism-programming mRNA-lipid nanoparticles remodel the immune microenvironment to improve immunotherapy against MAFLD 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種維生素 E 功能化的 LNP——Def-LNP，用于遞送編碼T 細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的 mRNA，以重新編程肝臟 STAT 信號轉導，同時不刺激氧化應激。在多個哺乳動物臨床前模型中，使用 Def-LNP 遞送 TCPTP mRNA 改善了脂肪性肝炎和代謝及免疫平衡，并減少了肝細胞癌的進展。

這項研究表明，用于對抗氧化應激的工程化 LNP 策略可使 mRNA 療法在肝臟中的遞送更有效，并將 TCPTP 定位為 MAFLD 及相關肝細胞癌的潛在療法。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MAFLD）是全球重大健康負擔，涵蓋了從單純性脂肪變性、代謝障礙相關脂肪性肝炎（MASH）到肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌（HCC）等各類肝臟病癥。

基于 mRNA 的蛋白質替代療法為實現(xiàn)原位蛋白質表達以支持肝臟微環(huán)境提供了途徑，并有望徹底改變 MAFLD 及其相關肝細胞癌的治療模式。要達到令人滿意的療效，需要持續(xù)且高濃度地表達功能性蛋白質；然而，重復給藥可能會導致免疫耐受，從而降低治療效果。因此，開發(fā)能夠實現(xiàn)持續(xù)高濃度蛋白質表達的 mRNA 療法至關重要。此外，在慢性疾病中，mRNA 療法可能會引發(fā)先天免疫反應，從而削弱治療效果。因此，開發(fā)具有高生物相容性和高效性的遞送系統(tǒng)是充分發(fā)揮 mRNA 療法在治療這些棘手肝臟疾病方面變革潛力的關鍵一步。

T 細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）作為 STAT 信號通路的關鍵調節(jié)樞紐，使其成為 MAFLD 頗具前景的治療靶點。然而，TCPTP 的治療潛力受到其活性狀態(tài)難以成藥的限制，其活性狀態(tài)容易在氧化微環(huán)境中被氧化為功能失調變體，尤其是在 MAFLD 的肝臟中。

為了對抗TCPTP的氧化并應對復雜的肝臟微環(huán)境，研究團隊在設計脂質納米顆粒（LNP）時加入了維生素 E（其作為一種廣為人知的抗氧化劑，在 MAFLD 的治療中已證實具有顯著療效），以增強基于 mRNA 的蛋白質替代療法的效果。

具體而言，研究團隊構建了一個輔助脂質庫，以確定一種維生素 E 來源的磷脂酰膽堿（VEPC），并采用正交篩選來確定最佳成分，將其用于制備新型 LNP 制劑——Def-LNP。

在臨床前模型中，Def-LNP能夠有效改善肝臟氧化微環(huán)境，實現(xiàn)靶 mRNA 在肝細胞中的持續(xù)局部表達，其效果優(yōu)于市售的 FDA 批準的 LNP 配方。研究團隊還在包括小鼠、豬和非人靈長類動物在內的多種哺乳動物模型中，對 Def-LNP 的體內遞送效率、穩(wěn)定性和生物安全性進行了驗證。

通過臨床樣本，研究團隊發(fā)現(xiàn) TCPTP 與 MAFLD 的發(fā)病機制之間存在顯著相關性。給 MAFLD 小鼠施用 Def-LNP 遞送的 TCPTP mRNA（Def-LNP@mRNATCPTP），可抑制肝細胞中的信號轉導及轉錄激活因子信號轉導，從而實現(xiàn)肝臟代謝重編程和免疫重構，這是傳統(tǒng)基于 mRNA 的蛋白質替代療法所明顯缺乏的特性。

在臨床前模型中，Def-LNP@mRNATCPTP 的給藥成功消除了脂肪性肝炎，阻止了肝癌的發(fā)生，并提高了肝細胞癌（HCC）對癌癥疫苗和免疫檢查點阻斷療法的治療響應。

總的來說，Def-LNP@mRNATCPTP 代表了一種針對代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MAFLD）及其相關肝細胞癌（HCC）的潛在治療策略，有望為肝細胞癌和代謝性肝病的免疫治療提供新模式。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv2293