撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏明確的治療靶點(diǎn)以及腫瘤的高度侵襲性，術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。目前，手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后化療仍是 TNBC 的主要治療手段。然而，固有的化療耐藥性仍導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高，迫切需要新的有效治療策略?；诩{米酶的療法已成為一種有前景的腫瘤治療策略，但其在 TNBC 術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用仍有待探索。

2025 年 12 月 日，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所張洪杰院士、王櫻蕙研究員，聯(lián)合吉林大學(xué)第一醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)及清華大學(xué)的研究人員，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：Single-site nanozyme-loaded hydrogel: Synergizing amplified ferroptosis for postoperative metastasis and recurrence prevention 的研究論文。

該研究將鐵基單位點(diǎn)納米酶（MFCA）與響應(yīng)性水凝膠遞送系統(tǒng)相結(jié)合（MFCA + Hyd），以應(yīng)對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）治療中的兩大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：消除術(shù)后殘留的腫瘤衛(wèi)星病灶、抑制 TNBC 的術(shù)后轉(zhuǎn)移。這種水凝膠復(fù)合材料可以直接注入手術(shù)腔，實(shí)現(xiàn) MFCA 的持續(xù)釋放，通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，增強(qiáng)免疫原性，并通過(guò)與免疫療法相結(jié)合，對(duì) TNBC 術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)揮有效的抑制作用。從而為三陰性乳腺癌（TNBC）提供了一種直接、高效、安全的術(shù)后輔助治療手段，以改善三陰性乳腺癌患者的預(yù)后。

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵襲性的亞型，其復(fù)發(fā)率和死亡率極高。由于雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）均無(wú)表達(dá)，TNBC 缺乏精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)。手術(shù)切除和術(shù)后化療是 TNBC 的主要治療方法。然而，殘留的轉(zhuǎn)移衛(wèi)星病灶、耐藥性、TNBC 細(xì)胞對(duì)化療的不敏感性以及異質(zhì)性是其高復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率的主要原因。

近來(lái)，由于 TNBC 中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)密度較高，術(shù)后免疫治療，例如免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，在 TNBC 治療中展現(xiàn)出良好的潛力。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì) TNBC 的耐藥性以及免疫反應(yīng)低下導(dǎo)致治療效果有限。因此，增強(qiáng)抗腫瘤免疫以提供有效的 TNBC 治療方法是十分必要的。

近來(lái)，以鐵（Fe）蓄積和脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO）為特征的鐵死亡（Ferroptosis）在免疫治療中展現(xiàn)出巨大潛力，因其能放大 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。重要的是，三陰性乳腺癌（TNBC）的 LAR 亞型具有 GPX4 表達(dá)上調(diào)的特征，使其對(duì)鐵死亡敏感。此外，耐藥的 TNBC 細(xì)胞對(duì) GPX4 抑制敏感，這使得鐵死亡成為克服 TNBC 耐藥性、抑制復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的有潛力的手段。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將基于鐵基單位點(diǎn)納米酶的鐵死亡誘導(dǎo)劑裝載至透明質(zhì)酸基活性氧響應(yīng)的水凝膠中。該策略可觸發(fā)鐵死亡并增強(qiáng)免疫反應(yīng)，以消除三陰性乳腺癌（TNBC）的衛(wèi)星病灶并預(yù)防其復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。

具體來(lái)說(shuō)，通過(guò) Fe3? 與偶氮苯-4,4′-二羧酸（AZO）合成了鐵基單位點(diǎn)納米酶（FNZ），其因具有高原子利用率而展現(xiàn)出類(lèi)過(guò)氧化物酶（POD）活性、可有效消耗還原型谷胱甘肽（GSH）并下調(diào) GPX4 活性。進(jìn)一步將作為 cGAS-STING 通路激活劑的 Mn2? 負(fù)載于FNZ（簡(jiǎn)稱(chēng)為 MNZ），可促進(jìn)干擾素-β 分泌，以下調(diào) DHODH 表達(dá)，從而協(xié)同促進(jìn)鐵死亡并增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將膽固醇氧化酶（COD）、氟伐他?。‵lu）和阿伐麥布（Ava）共同封裝于 MNZ 中，形成鐵基單位點(diǎn)納米酶復(fù)合物（MFCA）。該復(fù)合物可催化游離膽固醇產(chǎn)生過(guò)氧化氫，進(jìn)一步提升活性氧生成效率，并通過(guò)甲羥戊酸（MVA）通路阻斷 GPX4 生物合成。值得注意的是，MVA 通路抑制同時(shí)下調(diào)膽固醇合成，而負(fù)載的 Ava 能阻斷游離膽固醇向膽固醇酯的轉(zhuǎn)化。作為促進(jìn)增殖和侵襲的關(guān)鍵因素，膽固醇與膽固醇酯的協(xié)同下調(diào)可顯著抑制 TNBC 的轉(zhuǎn)移和侵襲。

最后，研究團(tuán)隊(duì)建立了原位乳腺癌術(shù)后切除模型，將高效鐵死亡誘導(dǎo)劑負(fù)載水凝膠（MFCA+Hyd）注射至腫瘤部位。水凝膠在腫瘤微環(huán)境中逐漸降解，鐵死亡誘導(dǎo)劑 MFCA 在腫瘤部位富集，有效清除殘余衛(wèi)星病灶，顯著抑制腫瘤局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)的可降解單位點(diǎn)納米酶負(fù)載水凝膠，能夠有效抑制三陰性乳腺癌（TNBC）術(shù)后轉(zhuǎn)移和全身性復(fù)發(fā)，可作為一種直接、高效、安全的術(shù)后輔助治療手段，該策略為改善 TNBC 預(yù)后提供了潛在方案。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00273-9