科學家繪制出迄今最詳細的人類DNA三維動態(tài)圖譜，揭示其在細胞內(nèi)的折疊、移動及調(diào)控機制。

人類基因組不再只是一串待解讀的序列，它已成為一種動態(tài)結(jié)構(gòu)——通過扭曲、折疊與重塑自身，在細胞層面決定生命體的運作方式。近期遺傳學研究取得重大突破：西北大學研究人員與國際"4D核小體計劃"合作，繪制出迄今最詳細的人類DNA三維時空動態(tài)組織圖譜。

該成果以前所未有的視角，揭示了細胞生長、功能執(zhí)行與分裂過程中，細胞核內(nèi)基因如何進行物理交互。研究聚焦人類胚胎干細胞與成纖維細胞這兩種理解發(fā)育與細胞行為的關(guān)鍵細胞類型。通過追蹤DNA的移動與折疊，研究人員發(fā)現(xiàn)空間組織在基因活性調(diào)控中起著核心作用。

"理解基因組如何在三維空間折疊與重組，對認知細胞功能至關(guān)重要。"該研究的共同通訊作者馮躍（音）表示，"這些圖譜讓我們首次看清基因組結(jié)構(gòu)如何在時空維度調(diào)控基因活性。"在細胞核內(nèi)，DNA并非以線性鏈條形式存在，而是會形成染色質(zhì)環(huán)、區(qū)室與結(jié)構(gòu)域。這些物理結(jié)構(gòu)直接調(diào)控基因的開關(guān)，塑造細胞身份、決定發(fā)育進程并影響疾病發(fā)展。

從折疊到功能

為捕捉這種復雜性，研究團隊將多種先進基因組技術(shù)整合到統(tǒng)一數(shù)據(jù)集中。由于單一方法無法完整描述基因組結(jié)構(gòu)，研究通過互補技術(shù)整合勾勒出更清晰的圖譜。該工作在每個細胞類型中識別出超過14萬個染色質(zhì)環(huán)，鎖定了錨定這些環(huán)并控制基因調(diào)控的分子元件，還對染色體結(jié)構(gòu)域進行了全面分類，明確其在細胞核內(nèi)的空間定位。

研究生成了單細胞級別的高分辨率三維基因組模型，使科學家能觀察單個基因與相鄰基因及調(diào)控元件的相對位置，同時揭示不同細胞間基因組架構(gòu)的差異。這些發(fā)現(xiàn)表明，DNA折疊變化與轉(zhuǎn)錄、DNA復制等關(guān)鍵細胞過程緊密關(guān)聯(lián)，解釋了為何基因相同的細胞會表現(xiàn)出迥異的行為。

通過結(jié)構(gòu)預測疾病

除繪制圖譜外，研究人員還評估了不同基因組測繪技術(shù)的優(yōu)勢與局限，為未來探索細胞核組織的研究提供了實用指南。尤為關(guān)鍵的是，團隊開發(fā)出僅通過DNA序列即可預測基因組折疊方式的計算工具。這意味著未來科學家或能無需復雜實驗即可預測基因變異（尤其是致病性變異）如何改變基因組結(jié)構(gòu)。

"由于人類疾病相關(guān)變異大多位于基因組的非編碼區(qū)，理解這些變異如何影響關(guān)鍵基因表達并導致疾病至關(guān)重要。"馮躍指出，"三維基因組結(jié)構(gòu)為預測哪些基因可能受致病性變異影響提供了強大框架。"該方法有望加速致病突變的鑒定，揭示遺傳病、癌癥及發(fā)育障礙背后的隱藏機制。

展望未來，研究者希望這項成果能為靶向基因組結(jié)構(gòu)的療法鋪平道路。"在觀察到白血病、腦腫瘤等癌癥中的三維基因組改變后，我們的下一個目標是探索如何利用表觀遺傳抑制劑等藥物精準靶向調(diào)控這些結(jié)構(gòu)。"馮躍透露。

該研究成果已發(fā)表于《自然》雜志。

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