撰文 | 風

腸道菌群是機體免疫和代謝的重要調(diào)控因素。研究表明腸道菌群在妊娠期間發(fā)生明顯改變，且腸道菌群不僅影響母體代謝也參與調(diào)節(jié)胎盤血管形成【1】。母體菌群失調(diào)和胃腸道疾病與多種妊娠并發(fā)癥相關(guān)，例如流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重和子癇前期【2】。在妊娠過程中，母體免疫系統(tǒng)會發(fā)生改變以避免對半同種異體的胎兒產(chǎn)生排斥，這一過程部分依賴于調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells， Tregs ）等多種細胞介導的免疫耐受（詳 見BioArt報道： ； ； ； ）。母胎免疫耐受的破壞是流產(chǎn)和早產(chǎn)的重要原因，然而，腸道菌群在調(diào)控母胎免疫耐受中的作 用尚未明確。此外，I型和II型干擾素（IFN）有助于子宮螺旋動脈重塑以支持胎盤形成，并保護母體和胎兒免受病原體侵害【3】。然而，過多的IFN反應可能引發(fā)抗胎兒T細胞反應，導致胎兒吸收，這可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫性疾病患者妊娠結(jié)局不良風險增高的原因【4】。同樣，母體免疫激活（如感染）導致的IL-17產(chǎn)生可能破壞胎兒大腦發(fā)育，并影響胎兒腸道干細胞特性，增加其成年后自身免疫性疾病的易感性【5】。然而，母胎界面中母體IL-17反應在穩(wěn)態(tài)條件下的調(diào)控機制仍不明確。

202 6 年 12 月 17 日 ， 美國威爾康奈爾醫(yī)學院 Melody Y. Zeng 團隊 在 Cell 雜志 在線 發(fā)表題為 Gut microbiota promotes immune tolerance at the maternal-fetal interface 的 研究文章 。 該研究揭示孕期存在的腸道-胎盤免疫軸，腸道菌群通過色氨酸代謝調(diào)控MDSCs和ROR γ t+Treg抑制IFN γ 和IL-17A反應維持母胎免疫耐受，為治療反復流產(chǎn)和改善妊娠結(jié)局提供新的途徑 。

首先，作者使用無菌小鼠和抗生素處理證實腸道菌群紊亂引起母胎免疫耐受的缺陷，表現(xiàn)為胎兒吸收增加、出生仔鼠變小以及血漿和羊水抗胎兒抗體水平增加。有意思的是，雌性仔鼠更容易在腸道菌群紊亂的環(huán)境中存活。在抗生素處理中，萬古霉素而非慶大霉素更能模擬無菌小鼠表型，提示G + 細菌在母胎耐受中的作用。CD45.1和CD45.2雜交小鼠揭示胎盤和子宮浸潤的母體免疫細胞比例占絕對優(yōu)勢。scRNA-seq和流式分析顯示腸道菌群紊亂引起胎盤和子宮免疫細胞浸潤異常，主要表現(xiàn)為 CD4 + IFNγ + T細胞、CD8 + IFNγ + T細胞、CD8 + GzmB + T細胞水平增加 而 CD4 + IL-17A + T細胞 和骨髓來源抑制性細胞（MDSCs，CD11b + Ly6G mid ） 水平降低。 盡管MDSCs數(shù)量降低，但單細胞測序分析和流式檢測顯示菌群紊亂的胎盤中浸潤的MDSCs抗原提呈能力增強；體外共培養(yǎng)實驗證實菌群紊亂來源的MDSCs誘導T細胞活化和增殖。值得注意的是，作者將無菌小鼠胎盤分離的CD8 + T細胞和MDSCs細胞過繼入SPF的E7.5小鼠均能引起胎兒吸收增加，表明這些細胞均可以導致菌群紊亂引起的母胎耐受缺陷。不僅如此，scRNA-seq和流式分析發(fā)現(xiàn)盡管胎盤Treg數(shù)量無差異，但菌群紊亂小鼠胎盤和子宮 RORγt+Treg 浸潤顯著降低。 RORγt+Treg 缺陷也會導致 CD4 + IL-17A + T細胞 增加和母胎耐受缺陷。值得注意的是，KikGR小鼠證實腸道來源的 RORγt+Treg 可以遷移至子宮?？傊@些數(shù)據(jù)表明 腸道菌群通過MDSCs和 RORγt+Treg 抑制IFN γ 和IL-17A反應維持母胎免疫耐受。

隨后，代謝組學分析發(fā)現(xiàn)菌群紊亂小鼠血漿和羊水色氨酸及其代謝產(chǎn)物顯著降低。色氨酸代謝包括5羥色胺代謝、吲哚代謝和犬尿氨酸代謝，其中后兩個可以通過芳香烴受體（AhR）促進Treg發(fā)育。AhR熒光報告檢測證實菌群紊亂小鼠羊水和血漿AhR激動劑顯著降低。此外，吲哚甲醇（I3C）處理可以逆轉(zhuǎn)菌群紊亂引起的母胎免疫耐受缺陷；吲哚乙醛（I3A）可以在體外抑制無菌小鼠MDSCs的抗原提呈和活化能力。不僅如此，色氨酸代謝的 Lactobacillus murinus 定植也可以改善無菌小鼠的 母胎免疫耐受?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明 腸道菌群部分通過芳香烴受體激動促進母胎免疫耐受。 最后，作者使用公共數(shù)據(jù)分析證實人反復流產(chǎn)的蛻膜存在MDSCs抗原提呈能力增強和RORγt+Treg浸潤降低以及色氨酸代謝物減少，表明人也存在類似的表型。

綜上所述，這 項 研究 提供腸道菌群紊亂介導母胎免疫耐受缺陷引起小鼠胎兒吸收和人復發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)的新證據(jù)。機制上，腸道菌群紊亂引起吲哚代謝缺陷導致MDSCs和 RORγt+Treg 功能紊亂，進而促進胎盤和子宮IFN γ 和IL-17A反應引起胎兒吸收和流產(chǎn)，為母胎免疫耐受的建立和維持提供新的理解。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.022

制版人： 十一

參考文獻

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