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　　就在一年前，輝瑞公司的CEO ，Albert Bourla，面對全國觀眾在電視上熱淚盈眶地宣布：今天是人類最美好的一天。

　　因?yàn)榈谝豢钚鹿赗NA疫苗成功了，保護(hù)率高達(dá)90%以上。

　　一年后的今天，輝瑞公司的CEO ，Albert Bourla，再一次面對全國觀眾宣布：今天又是人類美好的一天。

　　因?yàn)樗麄兊目剐鹿诳诜滤?，PAXLOVID?，也成功了。高風(fēng)險(xiǎn)的人群在感染后的輕癥期如果及時(shí)服藥，可以把后續(xù)的住院率和死亡率壓低89%，也快90%了。

　　如果轉(zhuǎn)化為具體的數(shù)字，在服藥組的389位病人中，只有3人后來發(fā)展到入院，無人死亡；而對照組基本同樣數(shù)量的病人，27人發(fā)展嚴(yán)重入院，7人去世【1】。

　　因?yàn)樾Ч黠@了，該臨床試驗(yàn)的獨(dú)立審核專家組建議他們立即終止，也就是說不要再給受試者吃安慰劑了，趕緊給FDA和世界各國的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)遞交緊急授權(quán)申請。

　　從某種意義上說，輝瑞這個(gè)藥的90%的振奮人心度，不亞于他家疫苗的90%有效率。因?yàn)橐呙绲淖饔檬穷A(yù)防的，也就是預(yù)先構(gòu)建人體的免疫力，以期把后來入侵的微量病毒消滅于無形。而抗病毒藥更難，因?yàn)樗麄兘槿氲臅r(shí)間往往是病毒在體內(nèi)繁殖已經(jīng)達(dá)到了一定的程度，并且誘發(fā)出癥狀的時(shí)候。救火隊(duì)員都更希望防患于未然，而不是冒著危險(xiǎn)往火里沖。

　　所以抗病毒藥的效果大都是有限的，比如去年的瑞德西韋，僅能把中癥患者住院時(shí)間縮短三分之一，老藥氟伏沙明把重癥率壓低三分之一，新出來的默克的Molnupiravir把重癥率壓低一半。我們更熟悉的治療流感的達(dá)菲就更一般了，幾年前有一個(gè)綜合研究發(fā)現(xiàn)它把流感的死亡率降低了19%【2】。

　　新藥的機(jī)理，和瑞德西韋與Molnupiravir都不同，后兩者是核苷類似物，通過欺騙病毒的核酸合成酶來阻斷病毒的復(fù)制，而輝瑞的這個(gè)藥叫蛋白酶抑制劑。病毒復(fù)制期間的早期，往往從它的基因組中首先生產(chǎn)出單一的一條蛋白長鏈，然后又有特定的蛋白酶把它切成合適的片段，然后才能包裝成成熟的冠狀病毒顆粒，從宿主細(xì)胞中被釋放出來，再去攻擊下一個(gè)目標(biāo)。而輝瑞的這個(gè)PAXLOVID?，就是打斷病毒蛋白這個(gè)切割和包裝的必要過程。

　　核苷類似物和蛋白酶抑制劑，多少年來都是人類針對病毒的兩大利器。比如HIV，第一個(gè)抗艾滋的抗病毒藥叫疊氮胸苷AZT，能夠通過模擬胸苷而抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄病毒。但是后來真正改變了世界抗艾局勢的是何大一醫(yī)生建立的“雞尾酒療法”：主要是蛋白酶抑制劑混合物。

　　我們在曾提到輝瑞這個(gè)藥物，當(dāng)時(shí)是謹(jǐn)慎觀察，因?yàn)榈鞍酌敢种苿┻@個(gè)思路在疫情的最初期曾經(jīng)經(jīng)歷過失望。我記得2020年1月的美國疫情發(fā)布會上，福奇醫(yī)生提出了兩種有希望的候選藥物，一個(gè)是吉利德用于治埃博拉而不成的瑞德西韋，另一個(gè)就是雅培抗艾滋病的上市藥克力芝，Kaletra。后來，瑞德西韋成了，同為核酸類似物的Molnupiravir也成了，但是克力芝敗了【3】。

　　輝瑞PAXLOVID?的輝煌，終于給蛋白酶抑制劑扳回了一城。

　　我看輝瑞這一年的表現(xiàn)有點(diǎn)蔫人出豹子的感覺。比如RNA疫苗吧，最早上頭條出風(fēng)頭的是小企業(yè)Moderna，很多人都不知道輝瑞其實(shí)早就收購了德國另一家低調(diào)但是實(shí)力不亞于Moderna的RNA企業(yè)BioNTech。財(cái)大氣粗的輝瑞為了有更高的自主性，還拒絕了聯(lián)邦政府Operation Warp Speed的贊助，這個(gè)獨(dú)立性讓他們早于對手完成了疫苗的試驗(yàn)，成為第一個(gè)宣布迎來“人類好日子”的公司。

　　這個(gè)新冠口服藥也是，雖然不象默克的Molnupivavir那樣很早就炒出了名聲，但是后來居上，拿出了在療效上最強(qiáng)大的數(shù)據(jù)。而且輝瑞在新聞發(fā)布文書上還特別提了這么一句【1】：

　　“本藥抑制了病毒復(fù)制中的蛋白質(zhì)水解步驟，這是在病毒RNA復(fù)制之前的。在進(jìn)入臨床人體研究之前，本藥沒有顯示能誘發(fā)突變的DNA作用”。

　　PF-07321332 inhibits viral replication at a stage known as proteolysis, which occurs before viral RNA replication. In preclinical studies, PF-07321332 did not demonstrate evidence of mutagenic DNA interactions.

　　我想這句話也許是沖著默克去的，我們在提到過，Molnupiravir抑制新冠有一種很特別的誘變機(jī)理，這既賦予了默克這個(gè)藥的療效，也給它以制造病毒突變體和誘發(fā)宿主染色體突變的隱患。但是輝瑞的PAXLOVID?沒有這個(gè)機(jī)理，這是在療效和安全性上雙贏了。

　　另一個(gè)值得輝瑞自豪的是，和默克去年才從別家買斷了Molnupiravir不同，PAXLOVID?這個(gè)蛋白酶抑制劑則是徹底土生土長的（其他研發(fā)歷史見下圖）【4】。

　　如果追本溯源的話，這個(gè)藥還起始于將近20年前的非典SARS流行。當(dāng)年輝瑞認(rèn)定了非典這種嚴(yán)重的呼吸性病毒必然成為一個(gè)重大市場，就開發(fā)了結(jié)構(gòu)為1（下圖）的一個(gè)小分子蛋白酶抑制劑叫PF-00835231，專門抑制非典病毒的主蛋白酶活性。它的抑毒能力極強(qiáng)，但是水溶性和組織吸收性不好，只能通過靜脈注射給藥。

　　但是輝瑞也許想不到，中國人通過全民測體溫戴口罩，居然在沒有疫苗的情況下，用了幾個(gè)月的時(shí)間把非典給掐死了，于是這個(gè)藥物的開發(fā)無疾而終。

　　近20年后，冠狀病毒卷土重來，這一次它獲得了在無癥狀下傳播的能力，但是輝瑞的科學(xué)家也是有備而來了。在新冠的基因序列揭曉之后，他們發(fā)現(xiàn)新冠和非典薩斯病毒的主蛋白酶關(guān)鍵性位點(diǎn)是一模一樣的，于是他們又把當(dāng)年那個(gè)英雄無用武之地的老化合物給翻了出來。

　　瑞德西韋，Remdesivir，是一個(gè)療效一般般而且需要靜脈注射的藥物，這限制了它在抗新冠上的作用。輝瑞汲取了吉利德的教訓(xùn)，一上來就把全部精力投入到改善該分子的通透性和吸收性上。他們最關(guān)鍵的一步就是把母體分子上的一個(gè)大集團(tuán)（黃色圈）給換成了和一個(gè)叫做腈的集團(tuán)（紅色圈出）。我不知道他們這個(gè)創(chuàng)意是否來自瑞德西韋的合成，因?yàn)榧碌幕瘜W(xué)家也是在核苷糖環(huán)上加了這樣一個(gè)腈，就成就了抗新冠的第一個(gè)新藥。

　　結(jié)果是憂喜參半，這個(gè)加腈的反應(yīng)固然讓該藥的水溶性吸收性都提高了，但是抗病毒力下降了10 - 100倍。

　　但是不屈不撓的輝瑞化學(xué)家又進(jìn)行了一系列的分子改造，其中包括在加腈位的其他改造戰(zhàn)略，在分子頭部加帽等等，終于他們發(fā)現(xiàn)在頭部加一個(gè)帶有三個(gè)氟的碳原子，極大地恢復(fù)了該分子骨架的抗病毒能力。他們在疫情的一年中合成了5種新的分子，最后基于分子的水溶度，吸收性，病毒抑制活性，體內(nèi)代謝情況，和生產(chǎn)難易程度的綜合考慮，選擇了化合物6進(jìn)入臨床試驗(yàn)，它就成了最終很可能會被成百上千萬人吃進(jìn)肚子的分子結(jié)構(gòu)。

　　前面寫道治艾滋病的柯立芝失敗了，其實(shí)也不能算完全的失敗，因?yàn)榭铝⒅サ囊粋€(gè)組分Ritonavir, 被加入了這個(gè)藥物的混合配方。Ritonavir的作用是增加了該蛋白酶抑制劑的穩(wěn)定性，使它能盡可能多地壓制新冠病毒的復(fù)制。

　　從這個(gè)研發(fā)過程看，輝瑞的小分子新藥研發(fā)實(shí)力不俗，不亞于疫苗水平，在短短一年的時(shí)間內(nèi)，他們不但完成了一系列高難度分子結(jié)構(gòu)改造，把產(chǎn)量提高到中試水平，完成了各種生化和細(xì)胞水平的體外測試，還進(jìn)行了動物的毒性和藥代動力學(xué)研究，又用半年做完了臨床試驗(yàn)，才贏得了今天的豐收，股票上漲10%。

　　也許有的讀者知道，非典薩斯病毒和新冠病毒雖然同屬乙型冠狀病毒， 但是他們的序列同源性差別較遠(yuǎn)，僅僅80%?？墒撬麄兊牡鞍酌竻s高度類似，這說明了一個(gè)道理，和新冠的相對易變的刺突蛋白不一樣，高度一致的病毒蛋白酶也許更是所有冠狀病毒的軟肋，那么輝瑞這個(gè)藥在未來其他冠狀病毒跨種中的防治作用可期。

　　根據(jù)最近一篇文章的報(bào)道，雖然目前的新冠還沒有過去，來自蝙蝠的冠狀病毒未來依然會是人類大患。非典之后，流行病學(xué)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)野生動物養(yǎng)殖貿(mào)易從業(yè)人員血清的冠狀病毒抗體陽性率高達(dá)13%， 云南蝙蝠洞周邊居民的抗體陽性率為3%【6】。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，以及蝙蝠棲息地附近的人口密度，文獻(xiàn)報(bào)道的人和蝙蝠等冠狀病毒宿主動物的接觸頻度，和病毒抗體在體內(nèi)駐留時(shí)間的長度，科學(xué)家估計(jì)在中國南方和東南亞每年被冠狀病毒侵染的人數(shù)會高達(dá)數(shù)十萬（中位數(shù)），當(dāng)然這其中絕大部分會自然消亡或者僅僅小范圍傳播，但何時(shí)會形成象新冠一樣的再次大流行，只是一個(gè)時(shí)間的問題【5】。

　　但愿屆時(shí)我們會有一種廣譜的冠狀病毒抑制藥，蛋白酶抑制劑顯然有這樣的潛力。

　　那么輝瑞的的PAXLOVID?是否就把默克的Molnupiravir比下去了呢？遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能這么說，雖然PAXLOVID?比Molnupiravir具有一定的優(yōu)勢，但是由于抗病毒之難，你永遠(yuǎn)也不能保證是否一種藥就能完成任務(wù)。何大一醫(yī)生大名鼎鼎的蛋白酶抑制劑的“雞尾酒”療法，其中經(jīng)常還混合了低劑量的疊氮胸苷，既降低了AZT的毒性，又完善了蛋白酶抑制劑的療效。輝瑞和默克這兩個(gè)藥也是一樣的，兩個(gè)藥的組合可以降低Molnupiravir的劑量，也就是減少它誘變的危險(xiǎn)。而Molnupiravir提供的巧妙殺毒機(jī)制，也降低了病毒蛋白酶和輝瑞藥反復(fù)纏斗中孕育抗藥性突變的可能。所以這必將是一個(gè)雙贏的戰(zhàn)略。

　　那么有了這么多藥物作為保底和備胎（除了這些新藥，還有我們上文談到了價(jià)廉物美的抗抑郁藥氟伏沙明），我們是不是又多了一個(gè)重新思考清零政策的理由呢？

　　如果不追求清零，那么在全面覆蓋疫苗的同時(shí)，在家囤藥如何？

　　當(dāng)然，新藥的價(jià)格和供應(yīng)都是必須考慮的因素。輝瑞已經(jīng)提出了給發(fā)展中國家打折扣；默克正在在談把專利轉(zhuǎn)讓給印度，對仿制藥開綠燈的方案，但是有一個(gè)條件，印度生產(chǎn)的廉價(jià)藥不得賣給富國，也不能賣給中國和瑞羅斯【7】。

　　如果要用一個(gè)正面勵(lì)志的態(tài)度結(jié)束本文的話，近20年前非典疫情的意外消失，除了終結(jié)了輝瑞的蛋白酶抑制劑項(xiàng)目以外，還影響了中國當(dāng)年一個(gè)年輕而雄心勃勃的企業(yè)，它就是北京科興生物制品有限公司。當(dāng)年他們對研發(fā)，P3實(shí)驗(yàn)室的建立和非典疫苗生產(chǎn)設(shè)備投入了巨資，但是并沒有拿到回報(bào)。

　　好在這些企業(yè)都沒有刀槍入庫馬放南山，他們在非典中積蓄的能量，一下子在新冠中爆發(fā)了。科興作為一個(gè)民營企業(yè)，還早于國企的巨無霸國藥集團(tuán)開發(fā)出了滅活疫苗，并率先拿到了WHO的緊急認(rèn)證。

　　機(jī)遇只鐘愛有準(zhǔn)備的頭腦。

　?。ㄗ髡叻禽x瑞雇員）

　　
（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

　　參考資料：

　　https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate

　　https://www.fiercepharma.com/regulatory/tamiflu-study-funded-by-roche-shows-lives-saved-pandemic?utm_medium=rss&utm_source=rss

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282

　　https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784

　　https://www.ecohealthalliance.org/2021/09/analysis-of-coronavirus-spillover-risk-in-southeast-asia

　　https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(21)00991-0.pdf

　　https://www.nytimes.com/2021/10/27/health/covid-pill-access-molnupiravir.html

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