這第一個假說，是在當(dāng)前的全球政治大氣候下比較盛行的，也就是實(shí)驗(yàn)室泄漏說，矛頭集中對準(zhǔn)的是中科院武漢病毒所，但是這種假說由于嚴(yán)重缺乏真正的科學(xué)證據(jù)，而憑借的大部分是一些捕風(fēng)捉影和莫須有的猜測和聯(lián)想，所以在本篇科普文章中就不詳加闡述了。

另一個比較有說服力的假說是武漢的華南海鮮市場起源說。這個說法的最初提出者是武漢金銀潭醫(yī)院的張繼先醫(yī)生，他們在2019年12月26日到29日之間收治了7個病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們都和華南海鮮市場有關(guān)聯(lián)，有的是攤主，有的在里面打工，還有一家三口就住在市場的周邊。根據(jù)這個線索，在幾天后武漢衛(wèi)健委給地方醫(yī)院發(fā)出通知，除了治療建議外，還重點(diǎn)提出對該市場進(jìn)行調(diào)查。

據(jù)此，后來張繼先醫(yī)生被認(rèn)為是新冠全球大流行的上報第一人，衛(wèi)健委在2019年最后一天發(fā)出的通報也成為世界第一個官方的疫情通報，

第一線醫(yī)生的懷疑和直覺在2年后得到了權(quán)威文獻(xiàn)的支持，亞利桑那大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家Worobey等在《科學(xué)》雜志上撰文，展示了早期的新冠病例大部分在地理分布上和華南海鮮市場聯(lián)系很近，而和武漢病毒所很遠(yuǎn)。另外，分子進(jìn)化學(xué)的研究追溯到分子源頭可能來自于病毒從動物跨種到人類的兩次獨(dú)立跳躍事件，這在市場長期販賣敏感性動物和人群大量聚集的環(huán)境中，是很容易發(fā)生的。相反，在短時間內(nèi)發(fā)生兩次獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室泄漏并成功傳染人類的可能性極低。

除了地理上的相關(guān)性，另外重要的依據(jù)在于歷史的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，2003年的非典的流行就是起源于佛山的野生動物交易，果子貍被懷疑是把非典病毒從云南的蝙蝠傳給人類的中間宿主。有一就有二，更何況新冠本來就和非典很類似，它的英文名字就是非典（SARS-COV-1）第二SARS-COV-2。

所以，在2019年1月22日的國務(wù)院新聞發(fā)布會上，中國CDC的主任高福用比較肯定的語氣說：“從現(xiàn)在來看，它的來源就是海鮮市場銷售的野生動物”。

但是僅僅幾個月后他就改口了，說“華南海鮮市場也許只是受害者”，“新冠病毒也許（在人類中）已經(jīng)存在很久了”。

存在這個反復(fù)的原因是華南海鮮市場動物起源說本身也存在一些挑戰(zhàn)。

首先，讓高福院士自我懷疑的研究，是他自己團(tuán)隊(duì)于疫情初期在華南海鮮市場采樣的結(jié)果，這些數(shù)據(jù)在采樣和實(shí)驗(yàn)完成三年后，也就是今年的四月份，發(fā)表于權(quán)威的《自然》雜志。他們報道了華南海鮮的457份動物樣本和923份環(huán)境樣本（如污水）的檢測，結(jié)果是高達(dá)73份環(huán)境樣本檢出了和人類幾乎一模一樣的新冠病毒，但是在動物中卻為零。那么蘊(yùn)含的意思很明顯了：新冠病毒在人類中已經(jīng)存在，這些帶毒者把病毒引入了市場的環(huán)境，并造成了局部爆發(fā)事件，最后被金銀潭醫(yī)院所注意到。

和這篇文章類似的有比他們還要早一年的一篇《細(xì)胞》雜志上的文章，也是國內(nèi)數(shù)家權(quán)威機(jī)構(gòu)聯(lián)手搞的大規(guī)模在動物中的新冠溯源研究。他們研究了跨越18個物種的1941只動物，其中還有少量的疫情之前的樣本，但是依然沒有發(fā)現(xiàn)任何新冠的蹤跡。

幾個月后，在《病毒進(jìn)化》雜志上又出現(xiàn)了一篇文章，他們在疫情之后馬上在武漢市內(nèi)及周邊地區(qū)采樣了三百多只蝙蝠，以及浣熊狗，黃鼠狼，豬獾，小麂等動物，結(jié)果依舊，一無所獲。

動物起源跨界的理論和現(xiàn)實(shí)證據(jù)之間主要的矛盾是，如果存在蝙蝠和人類之間的中間宿主，同時病毒在這種中間宿主中又廣泛存在到短時間內(nèi)一個市場發(fā)生兩次傳人的跨種跳躍的話，那么就很難解釋為何在連續(xù)數(shù)個大規(guī)模動物溯源工作中總是空手而歸。

高福院士雖然對目前的兩種假說都持負(fù)面態(tài)度，但是他也沒有給出一種正面的解釋。

現(xiàn)在，貌似能夠化解種種矛盾的第三種假說，終于姍姍遲來了，發(fā)表于一個月之前的《自然 - 微生物學(xué)》上，通訊作者是一度在溯源紛爭中爭議很大的老冠狀病毒學(xué)家，美國北卡大學(xué)的Ralph Baric。

在這篇文章中他們直接向在穿山甲中分離到的一株新冠病毒同源株P(guān)gCOV GD下手了，這個穿山甲株雖然和新冠病毒的綜合類似度達(dá)到90%，其中的宿主結(jié)合區(qū)的類似度高達(dá)96%，但還是沒有近到夠得上新冠直接前體的程度。研究組的第一個驚人發(fā)現(xiàn)是，這個地地道道的動物病毒野生株，能夠（在不需要借助中間宿主的情況下）直接有效感染人類的肺上皮細(xì)胞，如下：

在圖中他們對比了新冠病毒和穿山甲毒株，我們看到兩條藍(lán)線走向非常類似（其中實(shí)心圓代表了新冠病毒，空心圓是穿山甲毒株），這說明了兩個病毒在人細(xì)胞中的復(fù)制能力是類似的。紅線是來自另一個人類肺細(xì)胞的捐獻(xiàn)者，得出了類似的結(jié)論。

這個發(fā)現(xiàn)給動物病毒研究提出了挑戰(zhàn)。因?yàn)閭鹘y(tǒng)的觀點(diǎn)是，動物病毒不會直接感染人類，所以相關(guān)的研究一般是在二級生物安全實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行（BSL2）。但是現(xiàn)在看來，至少穿山甲的類新冠毒株能直接傳染人類，那就要求更高級的安全標(biāo)準(zhǔn)，比如BSL3，這就大大提高了病毒基礎(chǔ)研究的成本。

對于新冠源頭，Baric的大膽假設(shè)是，穿山甲是在東南亞和中國邊境常見的走私動物，因?yàn)樗镊[片在古老的中醫(yī)中是一味藥材。比如《本草綱目》有記載：（穿山甲麟）“入厥陰，陽明經(jīng)。古方鮮用，近世風(fēng)瘧、瘡科、通經(jīng)、下乳、用為要藥。蓋此物穴山而居，寓水而食，出陰入陽，能竄經(jīng)絡(luò)，達(dá)于病所故也”。所以它曾是入了中華藥典的（已除名）。

如果這種動物的類新冠毒株直接感染了這個非法走私鏈中的一個人，根據(jù)上面的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這種毒株是可以在人體中常駐的，那么在幾經(jīng)周轉(zhuǎn)之后，這樣的隱形攜帶者機(jī)緣巧合地出現(xiàn)在華南海鮮市場，點(diǎn)燃了那里的疫情，那就解釋了高福院士所說的“市場可能只是一個受害者”。

這個假說的高明之處在于，穿山甲是一種獨(dú)居動物，很少和其他物種混居，目前國內(nèi)也沒有大規(guī)模飼養(yǎng)培育的技術(shù)，那么來自他們的毒株即使能點(diǎn)燃全球的大流行，也很可能被隔絕于野生有限的種群中，為什么中國各大研究機(jī)構(gòu)費(fèi)了九牛二虎之力的動物溯源努力無一例外空手而歸？這就可以解釋了。

可是問題同樣也就來了，這個被穿山甲感染的人，為什么單單等到去了華南海鮮市場才引發(fā)疫情，而不在當(dāng)?shù)鼐托纬杀l(fā)呢？

Baric的研究認(rèn)為，由于穿山甲毒株的宿主結(jié)合區(qū)和新冠有高達(dá)96%的相似度，所以它能夠感染人類，甚至能進(jìn)行空氣傳播，但是它的傳染力如何？他們做了一個實(shí)驗(yàn)，把通過接種感染的倉鼠和健康倉鼠近距離關(guān)在一起，從而比較新冠和穿山甲毒株的傳染力，結(jié)果如下：

灰黑色的柱子是被新冠傳染的動物中檢測到的病毒量，我們可以看到4-6天后病毒載量明顯提高，8天后降到低點(diǎn)；而下圖（藍(lán)色）是穿山甲毒株的傳播，受體動物雖然被感染，但是病毒復(fù)制和擴(kuò)增的速度是很慢的。

這個差別的主要原因在于，新冠病毒在宿主結(jié)合域里有一個叫FCS的結(jié)構(gòu)，極大地提高了傳染性，而這個穿山甲毒株和以前的非典病毒一樣都沒有這個位點(diǎn)，所以他們的傳染力都不高。

那么，如果我跟著Baric教授的思路繼續(xù)推測，當(dāng)這個穿山甲毒株最初感染人類時，病毒復(fù)制和傳播都不快，所以無人察覺，病人也許自己都以為是感冒。但是，如果這個株進(jìn)入了一個特別適于突變的環(huán)境，人類就大大不妙了。什么才是利于突變的環(huán)境？Baric認(rèn)為一個免疫力低下的病人體內(nèi)就是，病毒和半死不活的人免疫系統(tǒng)糾纏一番后，沒有被殺死，但是卻能篩選出特別有適應(yīng)力的突變體來。

還記得一年前把中國大地掀得底兒朝天的奧秘克戎變體嗎？據(jù)說它就是來自南非一位慢性艾滋病人體內(nèi)缺陷型免疫系統(tǒng)的篩選。結(jié)果是什么大家都有親身體會，篩出來的這個突變體奧秘克戎能力逆天，把中國本來應(yīng)對原始毒株自如的清零系統(tǒng)都給刺穿了。

讓我們的假想繼續(xù)延伸，當(dāng)最初的穿山甲毒株幾經(jīng)周折之后進(jìn)入了這位免疫力低下者后，再傳播出來的就是一個具有這個FCS位點(diǎn)的真正的新冠前體了，誰再被這個感染了，再進(jìn)入了華南海鮮市場 … 余下的就是歷史了。

另外，沒有人知道從這個穿山甲毒株最初進(jìn)入人類，到它孕育出高傳播性的FCS之間有多長的時間，傳播有多廣。一個比較極端的假說是，這可能是一段很長很長的時間，該毒株可能被傳到了世界其他地方，這就解釋了一些零星的報道：在武漢疫情爆發(fā)之前其他地方采樣中，比如意大利，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了抗體陽性的分布，這是因?yàn)楝F(xiàn)代的新冠抗體也能夠識別這個老穿山甲毒株，甚至連新冠疫苗，也能保護(hù)實(shí)驗(yàn)動物免于穿山甲毒株的感染。

那么能不能找到那個最初被穿山甲感染的人，以及最早孕育出FCS的那個免疫低下綜合癥的人，和最早那個挾帶真正新冠毒株進(jìn)入市場的人呢？

已經(jīng)不可能了。Baric教授說：Untraceable，無法追蹤。

參考資料

https://www.xinhuanet.com/politics/2020-04/20/c_1125878293.htm

http://www.nhc.gov.cn/xcs/fkdt/202001/61add0d230e047eaab777d062920d8a8.shtml

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp8715

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34147139/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35298912/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35769892/

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06043-2