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大腦是人體的指揮中心，這不僅包括動作、思考，也包括各種代謝機(jī)能。

下丘腦弓狀核（ARC）就是對調(diào)節(jié)代謝至關(guān)重要的一個大腦區(qū)域，它負(fù)責(zé)感知胰島素水平、調(diào)節(jié)食物攝入、控制燃燒脂肪和消耗能量等相關(guān)生理進(jìn)程。

在肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病中，ARC會出現(xiàn)顯著的胰島素抵抗，此時我們就容易吃得更多、積累脂肪、出現(xiàn)代謝健康問題。

為什么ARC神經(jīng)元會變得對胰島素不敏感呢？

今日，墨爾本大學(xué)科研團(tuán)隊在《自然》雜志發(fā)文，研究者們發(fā)現(xiàn)，在代謝性疾病狀態(tài)下，ARC神經(jīng)元周圍的神經(jīng)元周圍基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（PNN）會出現(xiàn)異常的纖維化現(xiàn)象，漿糊一樣在神經(jīng)元外形成一道物理屏障，隔絕胰島素與神經(jīng)元的相互作用。

好家伙，原來我腦子里是真有漿糊。

使用相應(yīng)藥物來溶解這灘漿糊，就能有效改善ARC的胰島素敏感性，幫小鼠減輕體重、控好血糖。

論文題圖

本質(zhì)上來說，這灘漿糊就是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。細(xì)胞外基質(zhì)是多糖、蛋白等大分子組成的細(xì)胞外/間復(fù)雜的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，對細(xì)胞功能有重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積就是我們所說的纖維化。

在胰島素抵抗中，也可以觀察到外周組織中的細(xì)胞外基質(zhì)纖維化，這會損害胰島素信號傳導(dǎo)。雖然傳統(tǒng)上認(rèn)為，纖維化主要發(fā)生在外周組織中，不過近幾年的研究在急性腦損傷和幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也觀察到了大腦內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)纖維化現(xiàn)象。

在大腦中，細(xì)胞外基質(zhì)又有了新的名字。有研究發(fā)現(xiàn)，在ARC中表達(dá)AgRP的神經(jīng)元周圍，存在一種獨(dú)特的細(xì)胞外基質(zhì)亞型，也就是神經(jīng)元周圍基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（PNN）。AgRP神經(jīng)元在饑餓期間高度活躍，我一說它的外號饑餓神經(jīng)元，你們肯定有印象。

PNN與AgRP神經(jīng)元的功能高度相關(guān)，因此研究者認(rèn)為，或許是PNN的纖維化現(xiàn)象，干擾了AgRP神經(jīng)元功能，加劇了代謝性疾病調(diào)控的惡性循環(huán)。

為了驗證這一點，研究者在高脂高糖飲食（HFHS）喂養(yǎng)的小鼠中進(jìn)行了實驗。飼喂HFHS誘導(dǎo)小鼠肥胖（DIO），12周后，研究者觀察到小鼠ARC中PNN組織染色的面積和強(qiáng)度顯著增加，這一過程的發(fā)生與小鼠的代謝病關(guān)鍵病生理特征發(fā)展是同步的。

伴隨飲食誘導(dǎo)的肥胖，小鼠PNN顯著擴(kuò)增

分析PNN成分可見，其中的硫酸軟骨素糖胺聚糖（CS-GAG）豐度顯著增加?？催@幾個字兒眼熟吧，其實神經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì)的組成和軟骨真也差不多啊。

從實驗數(shù)據(jù)來看，在DIO小鼠中，PNN的周轉(zhuǎn)率顯著降低了，PNN每天降解速率約為0.1%，而正常小鼠中為2.6%。

DIO小鼠的PNN降解速度顯著降低

PNN的纖維化對AgRP神經(jīng)元功能造成了顯著的影響。

研究者追蹤了DIO小鼠體內(nèi)胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)現(xiàn)在纖維化PNN這灘漿糊的“保護(hù)”下，胰島素很難進(jìn)入ARC，神經(jīng)元中胰島素誘導(dǎo)的AKT磷酸化現(xiàn)象顯著減弱。

當(dāng)使用軟骨素酶ABC（chABC）有目的地注射到腦內(nèi)、分解ARC PNN，ARC中的胰島素信號就恢復(fù)正常了。

不僅如此，用chABC分解ARC PNN后，DIO小鼠攝食減少、熱量消耗和耗氧量增加，小鼠體重顯著減輕了。

可見DIO小鼠分解PNN后減重、脂肪組織產(chǎn)熱增加

研究者還嘗試了體重針對CS-GAG的小分子酶抑制劑fluorosamine，注射到小鼠腦內(nèi)能夠顯著減輕ARC神經(jīng)纖維化，并促進(jìn)小鼠耗能、抑制食物攝入、減重、控糖。

經(jīng)鼻腔遞送fluorosamine的生物素偶聯(lián)物，可以在ARC中觀察到藥物累積，并實現(xiàn)了類似于腦內(nèi)注射的代謝改善效果。

研究者認(rèn)為，針對PNN的療法相較直接靶向神經(jīng)元應(yīng)當(dāng)是更為安全的。

不過與目前其他已知的疾病驅(qū)動因素相比，研究者還不能確定PNN纖維化到底影響占比多大，這將在后續(xù)的研究中解決。

考慮到?jīng)]有非侵入性的方法來研究下丘腦，研究者認(rèn)為現(xiàn)在還很難確認(rèn)人類中是否也存在著伴隨代謝病的PNN纖維化現(xiàn)象。

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參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07922-y

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03025-w

本文作者丨代絲雨