編輯丨王多魚

排版丨水成文

數(shù)十年來，無論是癌癥的研究還是臨床實踐，其主要圍繞著“體細胞突變”這一主流范式展開?！鞍┌Y是一種基因病”、“沒有分子就沒有機制”，這種線性還原觀根深蒂固，并在近年來蓬勃發(fā)展的分子分型和個體化精準醫(yī)學中占據(jù)主導(dǎo)地位。即使在探究腫瘤微環(huán)境（包括腫瘤免疫等復(fù)雜層面）時，最終也往往歸結(jié)為某些特定基因和突變是“幕后推手”，此類研究和觀點在當前主流學術(shù)期刊中屢見不鮮。令人慨嘆的是，在當前國內(nèi)以現(xiàn)代科學方法研究具有整體辨證施治特色的中醫(yī)學的熱潮中，也通常陷入“基因突變和分子機制”的漩渦。

此外，得益于基因組測序技術(shù)的飛速進展，我們對單個癌細胞的認知達到了前所未有的深度,但同時卻“云深不知處”。令人遺憾的是，當前制藥行業(yè)依然主要依據(jù)發(fā)現(xiàn)的所謂“敵人指揮核心”（即單個基因或突變）而樂此不疲地開發(fā)新一代藥物。

全球與癌癥戰(zhàn)爭已持續(xù)了半個多世紀，然而基于我們長期以來所采用以體細胞突變?yōu)橹行牡倪@一舊范式及相關(guān)治療策略，根本無法應(yīng)對耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等臨床上諸多的復(fù)雜挑戰(zhàn)，患者預(yù)后難以有實質(zhì)性的改善，而根除癌癥這一社會構(gòu)成目標更是遙不可及。

那么，在癌癥研究這個關(guān)鍵的十字路口，我們該走向何方？

2024 年 9 月，南方科技大學第二附屬醫(yī)院（深圳市第三人民醫(yī)院）羅偉仁研究員主譯的一部具有劃時代意義的腫瘤學專著——《重新思考癌癥》，由清華大學出版社在全國范圍內(nèi)公開發(fā)行。

原著由國際上多位在癌癥研究領(lǐng)域作出杰出原創(chuàng)貢獻的科學家共同編撰，主編包括英國劍橋大學的Bernhard Strauss、意大利科技實踐哲學研究所的Marta Bertolaso、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院的Ingemar Ernberg（曾任諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評委）以及美國勞倫斯伯克利國家實驗室的Mina J. Bissell（美國四院院士、因研究動態(tài)互惠及細胞外基質(zhì)與微環(huán)境方面所做的貢獻，革命性地改變了腫瘤學和組織穩(wěn)態(tài)領(lǐng)域”，于 2020 年獲得了蓋爾德納國際獎）。

《重新思考癌癥》

該專著為我們在后基因組時代理解和治療癌癥構(gòu)建了一種全新的理論框架和概念模塊，并且提出了“癌癥系統(tǒng)觀”。其從理論維度、系統(tǒng)維度、時間維度以及（微）環(huán)境維度逐一呈現(xiàn)而又自成一體：首先在科學進步觀、關(guān)系本體論和中尺度結(jié)構(gòu)等理論維度深入探討了這一新研究框架；接著，通過系統(tǒng)維度回顧了非線性、治療后超進展和尼采效應(yīng)、細胞吸引子、網(wǎng)絡(luò)理論以及基因組中的“暗物質(zhì)”；進一步通過達爾文進化論、返祖現(xiàn)象及臨床實踐，剖析了癌癥進展的時間維度；最后涵蓋（微）環(huán)境維度在癌癥中的主導(dǎo)作用，闡述包括癌細胞代謝可塑性、疾病定義對轉(zhuǎn)移的影響，以及跨組織層次不同環(huán)境生態(tài)位之間相互聯(lián)系等主題。

該專著高屋建瓴地為我們搭建起對于癌癥的全新認知架構(gòu)，在后基因組時代率先吹響了沖鋒的號角。其各章節(jié)所展現(xiàn)諸如“癌癥吸引子”、“癌癥中尺度”、“癌癥尼采效應(yīng)”、“癌癥返祖”、超越“有絲分裂中心論”和“生態(tài)位重建以逆轉(zhuǎn)或超越癌癥狀態(tài)”等新理論和新概念 以及“驗證單個癌細胞以外的概念”、“研究健康組織狀態(tài)”和“超越單靶治療”等新展望, 將為我國癌癥研究及臨床治療注入新的生機與活力，最終推動根除癌癥這一社會目標的實現(xiàn)。

該圖書正式出版后，在社會和學界引起了轟動，得到包括健康報、人民日報健康客戶端、光明網(wǎng)和新華網(wǎng)在內(nèi)的多家權(quán)威媒體的報道，并被國家圖書館、北京大學圖書館、中國科學院大學圖書館及南方科技大學圖書館等館藏和推薦。作為臨床醫(yī)學領(lǐng)域的暢銷書籍，該書入選清華大學出版社2024年度醫(yī)學好書榜單；為我們沖破舊范式的重重羈絆和層層迷霧，在癌癥的認識和治療層面賦予了獨樹一幟的全新視角。

以下摘自該專著章節(jié)中某一段落，作為拋磚引玉：

“我們是否有堅實的橋梁，允許在生物系統(tǒng)的組織層次之間成功地進行預(yù)測？細胞是根據(jù)其組成的生物分子理解的嗎？器官是根據(jù)其細胞群理解的嗎？患者是否從其組織功能失調(diào)的方面理解？盡管我們擁有豐富的生物學知識，但目前所有這些問題的答案都是“不”。此外，當前生物學的大部分領(lǐng)域中所秉持的理念似乎不是在層次結(jié)構(gòu)之間建立橋梁，而是將所有的理解都錨定在分子水平。人們可以把這稱為“極端還原論”。可以肯定的是，這確實是一種雄心勃勃的想法，即一旦所有的“組學”都被詳盡地描繪出來，所有的細節(jié)都被收集和組織起來，那么“一切將真相大白”?；谏鲜鲫P(guān)于物理系統(tǒng)的討論，我們不相信這種極端還原論的策略能夠帶來成功，而且實際上似乎是最糟糕的”。

值得一提的是，羅偉仁研究員于 2023 年 3 月在國際知名期刊Theranostics發(fā)表了題為：Nasopharyngealcarcinoma ecology theory: cancer as multidimensional spatiotemporal “unity of ecologyand evolution”pathological ecosystem 的綜述論文。

該論文以鼻咽癌作為腫瘤研究的切入點，構(gòu)建了鼻咽癌生態(tài)學理論（鼻咽癌研究史上首個系統(tǒng)理論），明確提出腫瘤（包括鼻咽癌）本質(zhì)上是生態(tài)病，非基因?。惶岢觥?strong>腫瘤進化和生態(tài)是照亮彼此唯一的光芒”，以及“腫瘤生態(tài)命運共同體”等新理念，以及癌癥生態(tài)學總體發(fā)展方向“癌癥生態(tài)樹”（入選ESI高被引論文和封面論文），在社會和學界引發(fā)廣泛的關(guān)注與討論。

癌癥生態(tài)樹

該文首先討論了腫瘤的發(fā)生發(fā)展包括正常細胞癌變等均可被認為是腫瘤細胞與微環(huán)境相互作用、此消彼長或共同進化的一個“陰陽”病理生態(tài)過程；2022 年最新的“Hallmarks of cancer”（癌癥特征），比如“血管誘導(dǎo)生成”、“免疫逃逸”、“促瘤炎癥”、“細胞能量代謝的失控”和“多態(tài)性微生物組”等可視為影響腫瘤種群生態(tài)適應(yīng)度（生存和繁殖）的生態(tài)因子。其中，“基因組不穩(wěn)定和突變”可導(dǎo)致種群物種多樣性和進化適應(yīng)，其他癌癥特征則通過生存和繁殖能力的動態(tài)變化影響腫瘤細胞的生態(tài)適應(yīng)。這里需要指出的是，無論是腫瘤細胞還是周邊的微環(huán)境細胞，各自本身亦均涉及到生態(tài)和進化。

癌癥轉(zhuǎn)移通常被認為是一個單向過程。鼻咽癌細胞作為入侵物種，其轉(zhuǎn)移過程可視為腫瘤細胞通過跳躍擴散等方式進行的多向生態(tài)擴散，由原發(fā)生態(tài)系統(tǒng)、循環(huán)生態(tài)系統(tǒng)、轉(zhuǎn)移生態(tài)系統(tǒng)和多向生態(tài)系統(tǒng)等組成。這些生態(tài)系統(tǒng)的惡性細胞并不是混亂的細胞團。為了提高存活率并最終目的是繁殖更多的后代，整個生態(tài)系統(tǒng)中各種腫瘤細胞群在復(fù)雜的微環(huán)境中進行“智能”互作交流，對外部因素的刺激做出快速反應(yīng)，并通過生態(tài)進化動力做出優(yōu)化的決策。

事實上，依據(jù) Bronfenbrenner 生態(tài)系統(tǒng)理論，癌癥的發(fā)生發(fā)展亦可大致劃分為正常細胞-癌前病變-原發(fā)癌細胞（微觀系統(tǒng)）以及周邊微環(huán)境（中間系統(tǒng)）、循環(huán)腫瘤細胞（外層系統(tǒng)）以及轉(zhuǎn)移癌細胞（宏觀系統(tǒng)）等嵌套層次。2024年初，團隊在單個循環(huán)腫瘤細胞（CTC）中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌等幾種人類重要的癌癥類型中OXPHOS途徑基因的富集程度顯著高于糖酵解，由此首次提出循環(huán)腫瘤細胞（CTC）中存在“抗Warburg效應(yīng)”。這為癌癥演進中面臨的選擇壓力所引起的進化動力學改變帶來一個新的思考。

除此之外，該文明確了 現(xiàn)代病理學發(fā)展的新方向： 醫(yī)學生態(tài)病理學 ，即“應(yīng)用生態(tài)學（-進化）原理和方法來研究人類疾病的病因、發(fā)病機制、病理變化、結(jié)局和轉(zhuǎn)歸”。 例如，人類癌癥包括鼻咽癌可被視為“ 病理生態(tài)系統(tǒng) ”。 在這個 生態(tài)失衡 的系統(tǒng)中，不同組織學類型的腫瘤種群細胞不僅相互共存、交流與競爭，還與一系列特定的細胞微環(huán)境——包括病原體、癌相關(guān)成纖維細胞、免疫細胞、內(nèi)皮細胞等生物成分，以及非生物因素——諸如外在生態(tài)環(huán)境、社會心理因素、機體內(nèi)部環(huán)境（例如物理屬性、代謝、晝夜節(jié)律、細胞外基質(zhì)和外泌體等）——共同編織了一個錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)社會，形成了一個 不可分割的命運共同體 。 值得注意的是，這些種間關(guān)系并非孤立存在，而是相互依存和轉(zhuǎn)化； 互利共生是其中重要的一環(huán)，腫瘤細胞和細胞微環(huán)境在時空動態(tài)中相互作用與利益權(quán)衡，甚至協(xié)同進化和適應(yīng)。

“?；~塘”是我國長三角地區(qū)常見的農(nóng)業(yè)生態(tài)養(yǎng)殖模式，有著悠久的傳統(tǒng)歷史。值得一提的是，該文首次將“桑基魚塘”模式與腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的動態(tài)互惠進行類比，并闡明其對生態(tài)治療策略的指導(dǎo)意義。又如鼻咽癌組織中數(shù)量不等的肉瘤樣梭形癌細胞，其在侵襲邊緣或者在間質(zhì)侵犯中多見。作者認為，從生態(tài)學角度，這實際上反映了（鼻咽）癌種群細胞之間的競爭以及對周邊環(huán)境應(yīng)激之下的一種形態(tài)轉(zhuǎn)變和生態(tài)適應(yīng)，代表了一種動態(tài)的吸引子狀態(tài)。腫瘤侵襲邊緣 （腫瘤-宿主界面） 可類比大陸和海洋之間的生態(tài)過渡區(qū)，兩者之間具有很多相似的特征。其蜿蜒的不規(guī)則性意味著瞬息萬變的適應(yīng)度潛能（例如假性缺氧，該主題在作者主譯的《癌癥生態(tài)學與進化》會有專門論述）。腫瘤出芽已被證實與患者預(yù)后密切相關(guān)，是惡性腫瘤早期侵襲的形態(tài)表型，可視為與大陸既有聯(lián)系又分離的生態(tài)島嶼；而與腫瘤細胞適應(yīng)度息息相關(guān)的癌干細胞生態(tài)位，則常駐留于腫瘤侵襲邊緣。

以鼻咽癌作為切入點，作者詳盡探討了生態(tài)學在“正常組織—非典型增生/原位癌—侵襲—循環(huán)腫瘤細胞—多向轉(zhuǎn)移”病理性演進中的基本原理及其應(yīng)用。作者進一步提出，人類疾病包括癌癥是一個病理生態(tài)（-進化）系統(tǒng)。舉幾個例子，我們所熟知的如慢性宮頸炎-宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）-微小/浸潤性宮頸癌-轉(zhuǎn)移性癌，急性/慢性病毒性肝炎-早期/晚期肝硬化-原發(fā)性/轉(zhuǎn)移性肝癌，以及正常息肉（腺瘤）-結(jié)腸癌的不同發(fā)展階段，這些病變的不同階段構(gòu)成了一個多維時空的生態(tài)與進化進程的整體，而非單純以基因突變?yōu)橹鲗?dǎo)的發(fā)展模式。需要特別強調(diào)的是，“多維”涵蓋了跨組織層次（含介觀尺度）等多個維度。

縱觀病理學發(fā)展的漫長歷程，盡管其由于技術(shù)的發(fā)展而日益分支繁茂，卻始終未能構(gòu)建起一個完整的理論和概念體系作為堅實支撐?！搬t(yī)學生態(tài)病理學”的提出也充分表明，在國內(nèi)外一代又一代病理學家的共同努力下，現(xiàn)代病理學的各個亞?？祁I(lǐng)域，包括傳統(tǒng)的組織（細胞）病理學、分子病理學、免疫病理學，以及新興的數(shù)字和人工智能病理學，可通過“生態(tài)/進化原理和方法”有機地貫通在一起，從而形成一個真正意義上的“新病理學”（New Pathology）。

正如過度專注于汽車零部件的細節(jié)并不能幫助我們?nèi)胬斫夂陀行Ы鉀Q復(fù)雜的交通問題一樣，單一視角的深入研究往往難以應(yīng)對系統(tǒng)性挑戰(zhàn)。 人類疾病包括癌癥本身就是一個復(fù)雜的社會群落和生態(tài)系統(tǒng)。 作者本人 堅信 ，隨著“生態(tài)病理學”這一新興領(lǐng)域中新思維與新理念的不斷演進和完善，多維（如3D/4D等）立體病理構(gòu)建、原位時空組學及生態(tài)影像學等前沿技術(shù)的深度融合與廣泛應(yīng)用，以及時空病理、組織生態(tài)病理、景觀生態(tài)病理和進化病理等新亞領(lǐng)域的深入拓展，必將為該學科開辟出廣闊的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用前景，最終揭示人類疾病的發(fā)生與發(fā)展機制，譜寫醫(yī)學探索的新篇章。

主譯簡介

羅偉仁研究員

羅偉仁，腫瘤學博士，深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學第二附屬醫(yī)院）研究員。師從我國鼻咽癌研究奠基人、中國科學院院士姚開泰教授，以及美國科學院院士 Bissell MJ 教授；國家公派訪問學者，曾在美國 UCB 勞倫斯國家實驗室、邁阿密大學米勒醫(yī)學院及哈佛大學醫(yī)學院訪學進修。研究方向為癌癥（鼻咽癌）生態(tài)學，提出現(xiàn)代病理學發(fā)展的新方向“醫(yī)學生態(tài)病理學”；構(gòu)建了鼻咽癌研究史上首個系統(tǒng)性理論“鼻咽癌生態(tài)學理論”以及“癌癥生態(tài)樹”；主張“癌癥是生態(tài)病，并非基因病”（封面文章和ESI高被引論文）。此外，報道全球首例危重型COVID-19病理活檢，首次發(fā)現(xiàn)其存在肺纖維化和微血栓形成等病變。泰晤士特邀多次參與世界大學學術(shù)聲譽調(diào)研。擔任 Bentham Science Publishers 大使和編輯，J Cell Mol Med 等10家SCI期刊副主編或編委，Semin Cancer Biology 等120家期刊特邀審稿人。學術(shù)成果被人民日報健康客戶端等100多家國內(nèi)外媒體/平臺報道。入選第七版《全球前2%頂尖科學家榜單2024》。