【導(dǎo)讀】放射抵抗性在癌癥治療中是一個重大挑戰(zhàn)，尤其是在食管鱗狀細胞癌（ESCC）中，其潛在的分子機制尚未完全明了。

近日，中山大學(xué)/汕頭市中心醫(yī)院研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“SNORA58 Facilitates Radioresistance via Suppressing JNK1-Mediated Ferroptosis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”，本研究中，研究人員通過 snoRNA PCR 陣列在 ESCC 中鑒定出一種上調(diào)的 snoRNA，即 SNORA58。此外，基于多中心數(shù)據(jù)，SNORA58 被確立為預(yù)測新輔助放化療（nCRT）反應(yīng)的有前景的生物標(biāo)志物。尤其是，在體外和體內(nèi)實驗中，給予 JNK 信號激活劑顯著恢復(fù)了高 SNORA58 表達的 ESCC 細胞的放射敏感性。這些發(fā)現(xiàn)首次闡明了 SNORA58 是食管鱗狀細胞癌（ESCC）中輻射抗性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并揭示了在這一特定背景下，snoRNAs與鐵死亡之間存在新的聯(lián)系，為食管鱗狀細胞癌的治療提供了潛在策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508515

研究背景

01

食管癌（EC）患者之間放射敏感性的異質(zhì)性是影響放療療效的關(guān)鍵因素。食管鱗狀細胞癌（ESCC）是東亞地區(qū)，尤其是中國食管癌的主要組織學(xué)亞型，中國的食管鱗狀細胞癌發(fā)病率和死亡率均居世界首位。迄今為止，盡管對食管鱗狀細胞癌放療抵抗的分子機制進行了廣泛研究，主要涉及 DNA 損傷修復(fù)途徑失調(diào)、清除活性氧（ROS）的能力、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、程序性細胞死亡過程、存在癌癥干細胞、腫瘤微環(huán)境重塑以及非編碼 RNA 的異常表達，但這些發(fā)現(xiàn)向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化仍有限。因此，確定具有臨床實用性的生物標(biāo)志物以預(yù)測放療反應(yīng)并指導(dǎo)治療決策至關(guān)重要。

SNORA58 通過 JNK1 依賴性鐵失調(diào)抑制 IR 誘導(dǎo)的鐵死亡

02

鑒于輻射誘導(dǎo)的細胞凋亡是典型的細胞死亡途徑，研究人員評估了 SNORA58 敲除細胞與野生型細胞在輻射后 DNA 損傷和細胞凋亡的情況。輻射后未觀察到兩組間存在顯著差異。通過細胞死亡抑制劑篩選，并通過集落存活實驗發(fā)現(xiàn)，鐵死亡是 SNORA58 調(diào)控的主要細胞死亡方式。機制驗證表明，SNORA58 敲除增加了脂質(zhì)過氧化（C11-BODIPY）、PTGS2 表達和線粒體萎縮，而 SNORA58 過表達則抑制了這些鐵死亡標(biāo)志物。ferrostatin-1/liproxstatin-1 消除了 SNORA58 敲除誘導(dǎo)的放射敏感性和脂質(zhì)過氧化。免疫組化染色證實，輻射后的 SNORA58 敲除異種移植腫瘤中 4-HNE（鐵死亡生物標(biāo)志物）水平升高，而 pH2AX/裂解的半胱天冬酶-3 沒有變化。研究人員進一步證實了 JNK1 的依賴性，因為 JNK1 沉默的 SNORA58 敲除細胞中脂質(zhì)過氧化和 PTGS2 表達水平降低，而 JNK1 過表達或激活則逆轉(zhuǎn)了 SNORA58 介導(dǎo)的鐵死亡抑制。從機制上講，先前的研究表明，JNK1 激活及其相關(guān)信號通路可通過下調(diào)鐵蛋白輕鏈的表達導(dǎo)致細胞內(nèi) Fe2?水平升高。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明 SNORA58 主要通過破壞 JNK1 介導(dǎo)的鐵穩(wěn)態(tài)來抑制輻射誘導(dǎo)的鐵死亡。

SNORA58 通過 JNK1 依賴性鐵失調(diào)抑制胰島素誘導(dǎo)的鐵死亡

結(jié)論

03

總之，本研究確定了 SNORA58 是預(yù)測食管鱗狀細胞癌（ESCC）放射抵抗性的標(biāo)志物，并闡明了其在 ESCC 放射抵抗性中的關(guān)鍵作用。本研究表明 SNORA58 通過 SNORA58/CTCF/JNK1 調(diào)控軸減弱輻射誘導(dǎo)的鐵死亡從而增強放射抵抗性。靶向JNK 信號通路進行靶向治療可能為高表達 SNORA58 的 ESCC 患者提供可行的治療策略以提高放療效果。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508515

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