高血壓是一個(gè)需要長(zhǎng)期控制的慢性病，而很多高血壓患者的苦惱就是，為了控制高血壓，必需每天吃降壓藥，而且即使是堅(jiān)持服用降壓藥，血壓控制仍然不一定能夠控制到理想的目標(biāo)范圍。

有沒(méi)有一種降壓藥，用一次降壓作用能持續(xù)發(fā)揮降壓作用，甚至于半年都不用吃藥呢？為了這個(gè)“理想”，醫(yī)藥界的研究其實(shí)也已經(jīng)持續(xù)了幾十年，但多數(shù)的超長(zhǎng)效“高血壓疫苗”的開(kāi)發(fā)，最終都以失敗告終。

近年來(lái)，小分子RNA干擾療法的廣泛應(yīng)用，為降壓藥物治療實(shí)現(xiàn)半年用藥一次，帶來(lái)了新的希望，是目前最有望成功實(shí)現(xiàn)半年用藥一次的新型降壓藥物，今天的這篇科普文章，就結(jié)合該藥物最新發(fā)布的臨床研究數(shù)據(jù)，為大家介紹一下這個(gè)新型的降壓藥——Zilebesiran。

Zilebesiran 是一種新型的RNA干擾（RNAi）療法藥物，針對(duì)此療法的新藥目前已經(jīng)上市的有降脂藥物英克司蘭，相信很多朋友也都聽(tīng)說(shuō)過(guò)，英克司蘭通過(guò)靶向PCSK9靶點(diǎn)，發(fā)揮一針管半年的降脂作用，而Zilebesiran 的作用把帶你，則是肝臟合成血管緊張素原（AGT），通過(guò)長(zhǎng)效抑制這個(gè)物質(zhì)，從源頭上減少了血管緊張素肽的生成，能夠達(dá)到長(zhǎng)期降低血壓的作用。

相比沙坦類、普利類等血管緊張素抑制劑類藥物，Zilebesiran 靶向的AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）的最上游環(huán)節(jié)，通過(guò)抑制RASS系統(tǒng)的過(guò)度活躍，實(shí)現(xiàn)了顯著的降壓效果。

在早期發(fā)布的 Zilebesiran 單藥治療高血壓的二期臨床研究中，該藥物不同給藥劑量均顯示出了顯著的降壓效果，輕中度高血壓患者單次皮下注射150mg，300mg，600mg的 Zilebesiran，每隔3個(gè)月或6個(gè)月概要一次，均能達(dá)到顯著降低收縮壓的降壓效果，與安慰劑組相比，不同劑量用藥組的患者，收縮壓最小降低了11.1mmHg，最大降低了14.5mmHg。這也證明了該藥物單藥治療，每隔6個(gè)月給藥一次治療高血壓的有效性和長(zhǎng)效性。

而在近日發(fā)表在 JAMA 上的 Zilebesiran 的另一項(xiàng)二期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，針對(duì)3種標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)一線口服降壓藥治療血壓控制不佳的高血壓患者，聯(lián)合使用 Zilebesiran后的降壓療效和安全性，進(jìn)行了全面的評(píng)估，進(jìn)一步證明了該藥物在降壓藥聯(lián)合用藥方面，同樣具有顯著的降壓療效。

在這項(xiàng)臨床研究中，研究者將符合條件的高血壓患者分為3組，分別介紹至少4周的單一口服降壓藥物治療，這三種藥物包括利尿劑吲達(dá)帕胺2.5mg/天，CCB類降壓藥氨氯地平 5mg/天以及ARB類藥物奧美沙坦 40mg/天，這些藥物都是我們非常熟悉的一線降壓藥，其用藥劑量也都是常規(guī)劑量。

在經(jīng)過(guò)4周用藥后，這些藥物的降壓效果也均達(dá)到了平穩(wěn)范圍，對(duì)于使用這3類一線口服降壓藥的分組患者，如果患者動(dòng)態(tài)血壓仍然在130mmHg到160mmHg之間，在在各自用藥隊(duì)列中，研究者設(shè)計(jì)按1：1的比例隨機(jī)分配受試者，分別接受皮下注射 Zilebesiran 600mg 或 安慰劑。

研究這比較了，在聯(lián)合用藥3個(gè)月后，Zilebesiran 與安慰劑組對(duì)于參與者血壓帶來(lái)的變化，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)——

• 吲達(dá)帕胺組：Zilebesiran組與安慰劑組相比，受試者的收縮壓額外降低了12.1 mmHg 。
• 氨氯地平組：Zilebesiran組與安慰劑組相比，受試者的收縮壓額外降低了9.7 mmHg。
• 奧美沙坦組：Zilebesiran組與安慰劑組相比，受試者的收縮壓額外降低了4.5mmHg。

這些數(shù)據(jù)表明，服用這3種一線降壓藥未實(shí)現(xiàn)血壓控制達(dá)標(biāo)的患者，加用Zilebesiran后，在3個(gè)月時(shí)，均實(shí)現(xiàn)了進(jìn)一步降低血壓的效果，但相比吲達(dá)帕胺組和氨氯地平組，與Zilebesiran 具有類似作用機(jī)理的奧美沙坦組，聯(lián)合用藥降壓效果較弱，但也下降了4.5mmHg。

除了用藥3個(gè)月時(shí)的24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果外，研究還評(píng)估了多個(gè)次要終點(diǎn)，包括6個(gè)月時(shí)的持續(xù)降壓效果和診室血壓的變化。

在持續(xù)降壓效果方面，給藥6個(gè)月后，與安慰劑組相比，吲達(dá)帕胺組聯(lián)合Zilebesiran 其24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓仍然下降了11.0mmHg；氨氯地平組的降幅7.9mmHg，而奧美沙坦組的降幅則進(jìn)一步下滑，僅為1.6mmHg。

在診室測(cè)量血壓方面，治療3個(gè)月時(shí)，對(duì)比安慰劑，吲達(dá)帕胺聯(lián)合Zilebesiran用藥組的收縮壓額外降低了18.5mmHg，氨氯地平組的降幅為10.2mmHg，奧美沙坦組降幅為7.0mmHg。

在這項(xiàng)研究中，還評(píng)估了Zilebesiran的安全性?？傮w而言，Zilebesiran的耐受性良好。與安慰劑組相比，Zilebesiran組發(fā)生高鉀血癥（Zilebesiran組 5.5% vs 安慰劑組 1.8%）、低血壓（Zilebesiran組 4.3% vs 安慰劑組 2.1%）和急性腎功能衰竭事件（Zilebesiran組 4.9% vs 安慰劑組 1.5%，JAMA數(shù)據(jù)）的比例略高，但大多數(shù)不良事件為輕度，且無(wú)需醫(yī)療干預(yù)即可緩解。研究中沒(méi)有發(fā)生導(dǎo)致研究中止的死亡或不良事件。

Zilebesiran 作為一種半年給藥一次的新型“超長(zhǎng)效”降壓藥物，無(wú)論是在單藥給藥治療還是聯(lián)合其他口服降壓藥治療中，都顯示出了良好的降壓效果，降壓效果可持續(xù)6個(gè)月，這些研究都為高血壓的長(zhǎng)期治療以及聯(lián)合用藥提供了新的思路和選擇。

“半年一針”的給藥方式，能夠顯著提高患者的治療依從性，從而改善長(zhǎng)期血壓控制，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。目前，評(píng)估Zilebesiran在2-4種標(biāo)準(zhǔn)降壓藥控制不佳且具有高心血管風(fēng)險(xiǎn)或晚期慢性腎病的高血壓患者中的療效的III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，希望該實(shí)驗(yàn)和未來(lái)更大規(guī)模，更長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究，能夠進(jìn)一步證實(shí)Zilebesiran的用藥有效性和安全性，為高血壓降壓藥物治療帶來(lái)新的突破。

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參考文獻(xiàn)：

Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension: The KARDIA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online May 28, 2025.