7月2日，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科柴人杰教授，聯(lián)合多家單位在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《自然·醫(yī)學(xué)（Nature Medicine）》發(fā)表題為“腺相關(guān)病毒基因治療常染色體隱性遺傳性耳聾9型：一項單臂試驗（AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial）”的研究論文，報道了腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法在1.5至23.9歲跨年齡段常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）患者群體展現(xiàn)出良好的長期安全性與有效性，并揭示5-8歲為可能為最佳干預(yù)窗口期，這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床指導(dǎo)價值。這一成果不僅是東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院首次以第一單位和最后通訊單位在該期刊發(fā)表研究性論文，更讓全球數(shù)百萬遺傳性耳聾患者看到了“聽清世界”的希望。

AAV 基因療法：直擊病因，給耳朵“換個好基因”

此次研究關(guān)注的常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9），是一種由耳畸蛋白（OTOF）基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病。人體的內(nèi)耳毛細(xì)胞就像“聲音接收器”，而OTOF基因負(fù)責(zé)生產(chǎn)接收器上的“突觸囊泡”——這是傳遞聲音信號的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。一旦該基因異常，信號無法從耳朵傳到大腦，患者便會出現(xiàn)重度甚至極重度聽力損失。

此前，這類患者的主要治療方式是植入人工耳蝸。但人工耳蝸更像“聲音轉(zhuǎn)換器”，只能將聲音轉(zhuǎn)化為電信號刺激聽覺神經(jīng)，存在音質(zhì)失真、噪聲環(huán)境下識別困難等局限，難以讓患者獲得自然聽覺體驗。

與人工耳蝸不同，腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法的思路是“從根源解決問題”：利用AAV作為“基因載體”，將正常的OTOF基因精準(zhǔn)遞送到內(nèi)耳毛細(xì)胞，修復(fù)受損的突觸結(jié)構(gòu)，讓聲音信號能自然傳遞。

10 名跨年齡段患者試驗：全年齡段有效，5-8歲效果驚艷

早在前期研究中，柴人杰教授團(tuán)隊與合作者已在非人靈長類動物和低齡兒童中驗證了該療法的安全性，部分患兒甚至恢復(fù)了接近正常的聽力。然而，關(guān)鍵科學(xué)問題仍未解決：該療法是否適用于大齡患者？是否存在最佳治療年齡窗口？

為解答這些問題，柴人杰教授團(tuán)隊進(jìn)一步在國內(nèi)實施了多中心臨床試驗，包括山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，寧波市第二醫(yī)院，首次納入青少年及成人受試者，共招募10名1.5-23.9歲OTOF相關(guān)耳聾患者，涵蓋幼兒、青少年和成人，通過12個月的隨訪，得出了令人振奮的結(jié)果：

安全性有保障，副作用輕微。12個月內(nèi)，患者僅出現(xiàn)162例輕度不良反應(yīng)（如注射部位不適），無嚴(yán)重副作用，證實了療法的長期安全性。

全年齡段聽力顯著改善。治療前，患者平均需在106分貝（相當(dāng)于電鋸轟鳴）才能聽見聲音；治療后，平均52分貝（正常對話音量）即可聽清，62%的改善在治療首月就已顯現(xiàn)。青少年患者平均聽力提升46分貝，成人提升36分貝，其中兩名患者甚至實現(xiàn)了接近正常的言語理解能力。這意味著，即使是23歲的成年患者，也能通過治療重新獲得清晰交流的能力。

5-8歲或為“黃金治療期”。該研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是：5至8歲兒童獲益最為顯著。相較于1-5歲的幼兒、青少年和成人，這一年齡段的患者在多個聽力學(xué)指標(biāo)中表現(xiàn)更好的聽力改善。這一有違直覺的臨床發(fā)現(xiàn)令人意外——理論上，早期保留的內(nèi)耳完整性和功能應(yīng)預(yù)示更佳治療反應(yīng)，但這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦處理新恢復(fù)聲音的能力可能隨年齡而異，其原因尚待探究。

圖 為基因治療后受試者聽力變化情況

基因療法讓遺傳性耳聾患者重獲新 “聲”

柴人杰教授告訴記者，一方面，基因療法修復(fù)了聽覺系統(tǒng)的“原生結(jié)構(gòu)”，能帶來更自然的聲音體驗。另一方面，青少年和成人也能通過治療改善聽力，打破 “僅幼兒可治”的局限。對臨床而言，5-8歲或為最佳干預(yù)窗口期的發(fā)現(xiàn)，為醫(yī)生制定個性化治療方案提供了科學(xué)依據(jù)，讓干預(yù)更精準(zhǔn)、療效最大化?？偟膩碚f，這項研究的重要發(fā)現(xiàn)不僅擴(kuò)展了DFNB9基因治療的治療窗口，而且還指出了治療的最佳年齡范圍，可用于指導(dǎo)臨床干預(yù)時間和策略制定。

該研究不僅為 DFNB9型耳聾治療開辟了新路徑，更標(biāo)志著中國在遺傳性耳聾基因治療領(lǐng)域已躋身國際前沿。未來，隨著研究的深入，有望看到更多遺傳性疾病被 “基因療法”攻克，讓更多患者重獲健康生活。

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院柴人杰教授、美國工程院院士加州大學(xué)歐文分校曾凡鋼教授、山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）徐磊教授、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院高下教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院孫宇教授、第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院查定軍教授、瑞典卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院Maoli Duan教授為論文共同通訊作者。北京理工大學(xué)齊潔玉副教授，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院張李燕博士后、陸玲教授、談方志副研究員、博士生陸宜成，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院程誠助理研究員為論文共同第一作者。（王倩 劉敏 程守勤）