2025年7月，東南大學孫劍飛、張志珺和顧寧教授團隊聯(lián)合甌江實驗室譚濤研究員，在Journal of Nanobiotechnology發(fā)表論著，題為“PIEZO2 is the underlying mediator for precise magnetic stimulation of PVN to improve autism-like behavior in mice”，東南大學博士生劉莎為第一作者。

據(jù)悉，孤獨癥譜系障礙（ASD）是一種主要臨床表現(xiàn)為社交互動障礙和重復刻板行為的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，目前缺乏特效治療。催產(chǎn)素是由下丘腦室旁核（PVN）分泌的神經(jīng)肽，在調(diào)控社交行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有研究提示外源性催產(chǎn)素對部分ASD患者有效，但存在個體差異并且長期安全性不明等。物理療法尤其磁刺激因其非侵入性和神經(jīng)調(diào)控效能是神經(jīng)調(diào)控干預領(lǐng)域的研究熱點。然而，傳統(tǒng)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（如rTMS）難以精準調(diào)控PVN等微米級腦深部核團。

該研究創(chuàng)新性構(gòu)建了超順磁納米顆粒（SPIONs）介導的精準磁刺激系統(tǒng)（pMSS），首次實現(xiàn)PVN的高效靶向激活，揭示了機械敏感離子通道Piezo2是誘導內(nèi)源性催產(chǎn)素分泌繼而改善孤獨癥樣行為的核心分子機制，為ASD物理治療提供了新策略和新靶點。

主要內(nèi)容&結(jié)果

1. 創(chuàng)新構(gòu)建靶向PVN的磁性納米藥物精準磁刺激系統(tǒng)（pMSS）

團隊首創(chuàng)了基于臨床獲批SPIONs的靶向PVN磁神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，實現(xiàn)微米級空間結(jié)構(gòu)精準調(diào)控。通過立體定位技術(shù)將SPIONs精準遞送至小鼠PVN（圖1a）。利用SPIONs的磁約束效應，在50 mT低場強下（顯著低于rTMS，1-3 T）實現(xiàn)深部核團選擇性激活。普魯士藍染色證實SPIONs被精準遞送至小鼠PVN（圖1b）。研究發(fā)現(xiàn)pMSS對催產(chǎn)素分泌具有顯著頻率依賴性。1 Hz刺激抑制PVN中催產(chǎn)素（OXT）及其關(guān)鍵生物標志物CD38的mRNA和蛋白表達水平（圖2）。5 Hz刺激條件下，催產(chǎn)素表達及釋放水平與正常組無顯著性差異；10 Hz刺激則促進催產(chǎn)素分泌；催產(chǎn)素探針（圖3a-c）及局部微透析結(jié)果顯示OXT釋放可增至262 pg/mL（圖3d,e）。另外，野生型小鼠接受1 Hz-pMSS后表現(xiàn)出類似ASD的社交缺陷（圖4），進一步驗證了pMSS調(diào)控能力具有頻率依賴性。

圖1 磁性納米藥物介導的精準磁刺激系統(tǒng)的精準靶向性分析

圖2精準磁刺激系統(tǒng)調(diào)控催產(chǎn)素表達及分泌具有顯著頻率依賴性

圖3高頻精準磁刺激系統(tǒng)促進催產(chǎn)素釋放

圖4長時程低頻精準磁刺激干預小鼠PVN誘發(fā)社交障礙行為

2. 揭示Piezo2是介導10 Hz-pMSS神經(jīng)調(diào)控效應的核心分子

轉(zhuǎn)錄組測序顯示，10 Hz-pMSS顯著上調(diào)PVN中機械敏感性離子通道Piezo2表達（圖5a, b）。免疫熒光證實Piezo2在56.7%的PVN催產(chǎn)素神經(jīng)元中共定位（圖5c, d），確立其作為磁機械刺激感受器的細胞基礎(chǔ)。10 Hz-pMSS通過激活Piezo2觸發(fā)級聯(lián)反應，顯著激活催產(chǎn)素信號軸和PI3K-Akt通路（圖6）。特異性敲低PVN的Piezo2（siRNA）可完全阻斷10 Hz-pMSS效應。具體而言，神經(jīng)元鈣信號ΔF/F0峰值低于基線水平（4.83±0.03 vs. 7.42±0.098）（圖7a-c），局部微透析OXT濃度降低至29.22±0.72 pg/mL（圖7d），OXT/CD38等通路蛋白表達量恢復至對照水平（圖7e, f），p-PI3K/PI3K比值無顯著變化（圖7g, h），社交缺陷、焦慮及刻板行為加劇，且pMSS干預無效（圖8）。

圖5精準磁刺激系統(tǒng)干預小鼠PVN上調(diào)催產(chǎn)素神經(jīng)元上Piezo2的表達水平

圖6精準磁刺激系統(tǒng)干預小鼠PVN激活催產(chǎn)素和PI3K-Akt信號通路

圖7敲低催產(chǎn)素神經(jīng)元上Piezo2表達可抑制神經(jīng)元活性，催產(chǎn)素釋放以及PI3K-Akt信號通路磷酸化水平

圖8敲低PVN神經(jīng)元上Piezo2表達可加劇小鼠孤獨癥樣行為

3. pMSS通過增強神經(jīng)可塑性實現(xiàn)長效行為改善

經(jīng)過7天干預，ASD小鼠的社交時間顯著提升，社交偏好指數(shù)恢復至正常水平。機制研究表明，10 Hz-pMSS通過激活PI3K-Akt軸，顯著促進了體外培養(yǎng)的下丘腦神經(jīng)元的樹突與軸突生長（圖9）。該精準磁刺激系統(tǒng)通過調(diào)控神經(jīng)可塑性網(wǎng)絡(luò)，實現(xiàn)了對孤獨癥樣行為的長效改善，效應持續(xù)至少28天（圖10）。

圖9敲降PVN神經(jīng)元Piezo2抑制突起生長，精準磁刺激系統(tǒng)無法挽救Piezo2敲降后帶來的損傷效應

圖10高頻磁刺激系統(tǒng)干預PVN改善小鼠孤獨癥樣行為，療效≥28天

研究結(jié)論&意義

本研究首次成功建立SPIONs介導的pMSS技術(shù)體系，實現(xiàn)對深部腦核團 PVN的精準靶向調(diào)控。創(chuàng)新性揭示機械敏感離子通道Piezo2作為核心分子開關(guān)的調(diào)控機制：10 Hz-pMSS通過激活 Piezo2，觸發(fā)催產(chǎn)素神經(jīng)元鈣內(nèi)流，繼而啟動催產(chǎn)素信號通路與PI3K-Akt通路級聯(lián)反應，最終促進催產(chǎn)素分泌與神經(jīng)突生長。針對ASD模型小鼠的研究表明，靶向PVN的10 Hz-pMSS干預展現(xiàn)出“快速起效（1 周）- 持久療效（≥1 個月）”的顯著優(yōu)勢，其社交行為改善效果顯著優(yōu)于外源性催產(chǎn)素給藥，為 ASD 提供了全新的非藥物物理干預策略。

該技術(shù)突破傳統(tǒng)磁刺激無法精準作用于深部核團的技術(shù)瓶頸，依托臨床批準的磁性納米材料體系，兼具高生物安全性、精準空間靶向性與低侵入性特征。研究不僅闡明了磁刺激改善孤獨癥樣行為的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)（Piezo2 - 催產(chǎn)素信號軸），更開發(fā)出具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的神經(jīng)調(diào)控新技術(shù)。同時，pMSS所具備的“頻率依賴調(diào)控”特性（低頻抑制 / 高頻興奮），為癲癇、成癮等神經(jīng)精神疾病的精準治療提供了全新范式，展現(xiàn)出潛在的臨床應用前景。（編輯王倩 校對劉敏 編審程守勤）