2025年AACR會議，勃林格殷格翰公布了Beamion LUNG-1研究的最新數(shù)據(jù)，并于近期刊發(fā)于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。另外，基于Beamion LUNG-1試驗(yàn)的結(jié)果，勃林格殷格翰已向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交上市許可申請并獲得受理。我們整理了該研究主要內(nèi)容，供大家參看。

真實(shí)世界研究顯示，約有2%~4%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）攜帶人表皮生長因子受體2（HER2）突變。HER2突變最常見于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的活性位點(diǎn)（約53%發(fā)生在第18至21號外顯子），尤其是第20號外顯子，而且大多為插入突變。其他HER2突變具有高度異質(zhì)性，主要發(fā)生在受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（約25%）和跨膜結(jié)構(gòu)域（約10%）。目前，兩款抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，德曲妥珠單抗、恒康曲妥珠單抗）獲批用于治療HER2突變型NSCLC，但該類藥物可能發(fā)生嚴(yán)重不良事件，包括間質(zhì)性肺病。

zongertinib（BI 1810631）是一種口服給藥的不可逆性TKI，可選擇性抑制HER2，同時不影響EGFR，從而減少相關(guān)毒性效應(yīng)。Beamion LUNG-1是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的Ⅰa/b期試驗(yàn)，旨在評估Zongertinib在HER2陽性實(shí)體瘤（Ia期）和HER2陽性NSCLC（Ib期）患者中的安全性和有效性。

截圖來源：NEJM

研究方法

Beamion LUNG-1研究：是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的Ⅰa/b期試驗(yàn)，旨在評估Zongertinib在HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（Ia期）和HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC（Ib期）患者中的安全性和有效性。Ⅰb期總共分為5個治療隊(duì)列，本次公布了1、3、5隊(duì)列的臨床結(jié)果。

Ⅰb期總共分為5個治療隊(duì)列，

隊(duì)列1：酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的非鱗狀NSCLC患者；

隊(duì)列5：既往接受過HER2-ADC治療，酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的非鱗狀NSCLC患者；

隊(duì)列3：非酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的非鱗狀NSCLC患者或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的鱗狀NSCLC患者；

隊(duì)列2：既往未接受過治療，酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的非鱗狀NSCLC患者；

隊(duì)列4：有活動性腦轉(zhuǎn)移，酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的NSCLC患者。

Beamion LUNG-1研究設(shè)計(jì)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為HER2突變型晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC；有可測量病變；PS評分為0-1分；針對晚期或轉(zhuǎn)移性疾病至少接受過一線包括鉑類聯(lián)合化療在內(nèi)的全身性治療。有穩(wěn)定或無癥狀腦轉(zhuǎn)移的患者也符合標(biāo)準(zhǔn)。

研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST 1.1版，通過盲法獨(dú)立集中審核（隊(duì)列1和5）或研究者審核（隊(duì)列3）評估的客觀緩解率。次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時間、無進(jìn)展生存期以及在基線時有腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率（基于RANO-BM評估）等。

研究結(jié)果

從2023年3月8日至2024年11月29日，隊(duì)列1納入132例患者、隊(duì)列5納入39例患者以及隊(duì)列3納入25例患者。這些患者在澳大利亞、歐洲、亞洲和美國74個試驗(yàn)中心接受了治療。

01

隊(duì)列1

既往接受過治療的HER2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變的患者（n=132）；患者最初隨機(jī)接受Zongertinib 120mg qd或240mg qd治療。兩種劑量的療效相似，但接受240mg患者的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率增加，導(dǎo)致更多患者中斷用藥或降低劑量，后期基于中期分析統(tǒng)一調(diào)整為120mg qd。

截至2024年11月29日，隊(duì)列1的75例患者接受了120 mg劑量zongertinib治療，其中44%的患者仍在接受治療?；€時，其中超過三分之一（37%）的患者有腦轉(zhuǎn)移。這些患者既往均接受過大量治療；39%的患者既往至少接受過兩種全身性治療。

患者基線特征

在120 mg劑量組（n=75）中，ORR為71%（95% CI，60~80），中位DoR為14.1個月，中位PFS達(dá)12.4個月。特別值得注意的是，在基線合并腦轉(zhuǎn)移的患者（占37%）中，系統(tǒng)性O(shè)RR為64%（18/28），顱內(nèi)ORR為41%。常見突變亞組（如A775_G776insYVMA）ORR高達(dá)81%。

PFS

DoR

另外，在55例接受240mg qd治療的患者中，ORR為84%（95% CI，72-91），中位DoR和中位PFS分別為9.7個月和10.9個月，腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為42%（10/24）。

安全性方面，zongertinib表現(xiàn)出良好的耐受性。隊(duì)列1中≥3級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為17%，主要為可逆性肝酶升高（ALT升高8%、AST升高5%），未觀察到藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病事件。EGFR相關(guān)毒性（腹瀉56%，皮疹33%）多為1~2級，僅1例患者因腹瀉需減量。劑量比較顯示，120 mg組在保持療效的同時，其安全性優(yōu)于240 mg組【≥3級腹瀉2% vs 5%，導(dǎo)致減量7% vs 22%】，這一結(jié)果支持將120 mg作為推薦劑量。

安全性

05

隊(duì)列5

既往接受過HER2-ADC治療的HER2突變患者（n=39例），其中納入療效分析的接受120 mg治療31例。ORR為48%，中位DoR和中位PFS分別為5.3個月和6.8個月。其中22例患者之前接受過德曲妥珠單抗治療，ORR為41%。

03

隊(duì)列3

既往接受過治療的HER2突變（非酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變）患者（n=25例），其中納入療效分析的接受120 mg治療20例，ORR為30%。

關(guān)鍵療效終點(diǎn)總結(jié)

(來源：企業(yè)官微)

小 結(jié)

1.目前獲批的兩款HER2-ADC（德曲妥珠單抗、恒康曲妥珠單抗）ORR在50%-73%，PFS在8.2-11.5個月，3級及以上藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率39%-62%，以及較高的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率。泛EGFR-TKI pyrotinib和poziotinib的客觀緩解率低，與EGFR相關(guān)的3級或更高級別毒性效應(yīng)發(fā)生率較高。而新TKI（如zongertinib、BAY2927088）被設(shè)計(jì)為對野生型EGFR具有較低親和力，均具有較高的客觀緩解率、以及更低的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

2.3期Beamion LUNG-2試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在評估zongertinib一線治療與標(biāo)準(zhǔn)治療對不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2突變型非鱗狀NSCLC患者的療效和安全性。

3.對于攜帶非酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變（包括細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域[S310X]和跨膜結(jié)構(gòu)域[V659E]的已知激活突變）的HER2突變型NSCLC患者（探索性隊(duì)列3），zongertinib也顯示出活性。然而，該隊(duì)列具有高度異質(zhì)性，包括一些不被認(rèn)為屬于激活突變的突變（即S113F和P1199S），因此還需要進(jìn)一步研究。

4.zongertinib對既往接受過HER2-ADC治療的患者顯示出臨床活性（隊(duì)列5），雖然HER2-ADC的耐藥機(jī)制尚未完全闡明，但本研究表明，這些耐藥機(jī)制可能不會導(dǎo)致對zongertinib的交叉耐藥。

免責(zé)申明：本文中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為醫(yī)生、患者或者任何主體決策內(nèi)容，“e藥安全”不對任何主體因使用本文內(nèi)容而導(dǎo)致的任何損失承擔(dān)責(zé)任。

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