撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腎細胞癌（RCC）中缺氧且富含乳酸的微環(huán)境，為異常的賴氨酸乳酸化修飾（Kla）提供了有利條件。然而，Kla 在腎細胞癌進展中的功能作用和機制，目前仍不清楚。

2025 年 7 月 17 日，首都醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院鄭君芳團隊在 Cell 子刊Molecular Cell上發(fā)表了題為：YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression 的研究論文，該論文被選為當期封面論文。

該研究系統(tǒng)性繪制了腎細胞癌缺氧狀態(tài)下的蛋白質(zhì)乳酸化譜，聚焦YTHDC1K82賴氨酸乳酸化修飾的功能機制，揭示了其通過增強細胞核內(nèi)相分離、穩(wěn)定致癌mRNA、驅(qū)動腫瘤進展的全新調(diào)控通路，進而提出了潛在治療靶點，為腫瘤代謝與 RNA 調(diào)控交叉領(lǐng)域打開了新局面。

封面圖：一只孔雀開屏，象征著 YTHDC1 在賴氨酸乳酸化修飾后發(fā)生相分離?？兹割i上的寶石標記著 K82 位點的賴氨酸乳酸化修飾，而羽毛上類似眼睛的圖案則代表著保護致癌轉(zhuǎn)錄本的細胞核凝聚體。整個圖像以太極符號為背景，代表了 RNA 降解與穩(wěn)定之間的微妙平衡。

在這項新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，人類腎細胞癌（RCC）組織和細胞中的全局賴氨酸乳酸化修飾（Kla）水平升高，這促進了腎細胞癌的惡性發(fā)展。

通過在模擬缺氧條件下對人類腎細胞癌細胞進行乳酸化組學分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，m6A 閱讀器YTHDC1的第 82 位賴氨酸（YTHDC1K82）發(fā)生了賴氨酸乳酸化修飾（Kla）。在缺氧條件下，由 p300 介導的 YTHDC1K82 賴氨酸乳酸化修飾在體外和體內(nèi)均促進腎細胞癌的惡性發(fā)展。

從機制上來說，YTHDC1K82 賴氨酸乳酸化修飾能增強 YTHDC1 的相分離，從而導致細胞核凝聚體的擴大，并保護人類腎細胞癌細胞中的致癌轉(zhuǎn)錄本

BCL2

E2F2

該研究的亮點：

• 定量乳酸化組學分析揭示了缺氧條件下高乳酸化修飾蛋白；

• 缺氧誘導 p300 介導的 YTHDC1K82 賴氨酸乳?；揎椧源龠M腎細胞癌進展；

• K82 位點乳酸化的 YTHDC1 增強了相分離凝聚體的形成；

• 凝聚物通過保護致癌 mRNA 不受 PAXT 復合物降解來發(fā)揮作用。

總的來說，這項研究表明，增強的賴氨酸乳酸化修飾（Kla）通過調(diào)控相分離從而調(diào)控 YTHDC1 靶基因的穩(wěn)定性，促進腎細胞癌的進展。

論文鏈接：

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00546-5