撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人體是由細(xì)胞（Cell）構(gòu)成的馬賽克，其中，免疫細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)炎癥來(lái)對(duì)抗感染；干細(xì)胞可以分化成各種組織；癌細(xì)胞避開調(diào)控信號(hào)而無(wú)節(jié)制地分裂。然而，盡管這些細(xì)胞之間存在顯著差異，但這些看上去截然不同的體細(xì)胞都攜帶著（幾乎）相同的基因組。

細(xì)胞的獨(dú)特性不僅源于 DNA 的不同，更在于每個(gè)細(xì)胞對(duì) DNA 的使用方式。換句話說(shuō)，細(xì)胞的特性源自基因表達(dá)的變化，即基因在不同時(shí)刻的“開啟”和“關(guān)閉”。細(xì)胞的基因表達(dá)模式——以 RNA 分子的形式體現(xiàn)，而 RNA 分子本身又是從 DNA 轉(zhuǎn)錄而來(lái)，基因的表達(dá)不僅決定了細(xì)胞的類型，還決定了細(xì)胞的狀態(tài)：細(xì)胞基因表達(dá)的變化可以揭示細(xì)胞如何從健康狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y狀態(tài)，甚至癌變。通過(guò)測(cè)量有或無(wú)化學(xué)或基因干擾的細(xì)胞內(nèi)的 RNA 轉(zhuǎn)錄本，可以訓(xùn)練出能夠預(yù)測(cè)細(xì)胞基因表達(dá)模式（這是細(xì)胞“狀態(tài)”的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素）將如何變化的人工智能（AI）模型。這樣的 AI 模型甚至能夠預(yù)測(cè)模型之前未曾遇到的干擾所引發(fā)的反應(yīng)。

大約 90% 的進(jìn)入臨床試驗(yàn)的候選藥物最終會(huì)失敗，原因在于療效不佳或產(chǎn)生了意外的副作用。研究人員在實(shí)驗(yàn)室或患者身上測(cè)試的每種藥物，本質(zhì)上都是為以特定方式干擾細(xì)胞而量身定制的探針。因此，一個(gè)高度預(yù)測(cè)性的虛擬細(xì)胞（Virtual Cell）模型能夠幫助研究人員發(fā)現(xiàn)新藥物，這些藥物能夠使細(xì)胞從“患病狀態(tài)”轉(zhuǎn)換到“健康狀態(tài)”，同時(shí)減少脫靶效應(yīng)，從而提高臨床試驗(yàn)的成功率。

近日，Arc 研究所發(fā)布了其第一代虛擬細(xì)胞模型——STATE，該虛擬細(xì)胞模型旨在預(yù)測(cè)各類干細(xì)胞、癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞對(duì)藥物、細(xì)胞因子或基因擾動(dòng)的反應(yīng)。STATE 模型基于 1.67 億個(gè)細(xì)胞的觀察數(shù)據(jù)以及超過(guò) 1 億個(gè)細(xì)胞的擾動(dòng)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，這些數(shù)據(jù)涵蓋了 70 種細(xì)胞系。該論文已于近期發(fā)表在了預(yù)印本平臺(tái) bioRxiv 上。

STATE 的使用很簡(jiǎn)單：給定一個(gè)初始轉(zhuǎn)錄組和一個(gè)干擾因素，STATE 就能預(yù)測(cè) RNA 表達(dá)的變化。STATE 由兩個(gè)相互關(guān)聯(lián)的模塊組成——State Embedding（SE）模型和State Transition（ST）模型。SE 模型基于 1.67 億個(gè)細(xì)胞的觀測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，這些數(shù)據(jù)是細(xì)胞在未受干預(yù)情況下的行為測(cè)量值，而 ST 模型則基于超過(guò) 1 億個(gè)細(xì)胞的擾動(dòng)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，即這些細(xì)胞對(duì)基因變化或小分子的反應(yīng)情況。

SE 模型將轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為計(jì)算機(jī)更易于理解的平滑多維向量空間，并且對(duì)技術(shù)噪聲更具不變性。相同類型的細(xì)胞（比如白血病細(xì)胞或神經(jīng)元）在這個(gè)向量空間中會(huì)聚集在一起。ST 模型預(yù)測(cè)細(xì)胞在受到給定干擾時(shí)如何在學(xué)習(xí)到的流形的不同部分之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。該模型基于雙向 Transformer 架構(gòu)構(gòu)建，其獨(dú)特之處在于利用了對(duì)細(xì)胞集的自注意力機(jī)制，從而使 ST 模型能夠靈活地捕捉生物和技術(shù)異質(zhì)性（例如細(xì)胞周期狀態(tài)或 RNA-seq 數(shù)據(jù)中的偏差），而無(wú)需依賴明確的分布假設(shè)。

STATE 是基于超過(guò)1 億個(gè)細(xì)胞的單細(xì)胞擾動(dòng)數(shù)據(jù)（Tahoe-100M、Parse-PMBC、Replogle-Nadig）進(jìn)行訓(xùn)練的，訓(xùn)練數(shù)據(jù)量超過(guò)了迄今為止的任何其他模型。它在預(yù)測(cè)新細(xì)胞環(huán)境中轉(zhuǎn)錄組在受到擾動(dòng)后的變化方面，顯著優(yōu)于現(xiàn)有的最先進(jìn)的計(jì)算方法。在對(duì) Tahoe-100M 進(jìn)行基準(zhǔn)測(cè)試時(shí)，STATE 在區(qū)分?jǐn)_動(dòng)效應(yīng)方面表現(xiàn)出了50% 的提升，并且在識(shí)別真正差異表達(dá)基因的準(zhǔn)確性方面是現(xiàn)有模型的2 倍。此外，STATE 也是首個(gè)在所有測(cè)試中都優(yōu)于簡(jiǎn)單線性基線模型的模型。

STATE 最初專注于單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)建模，因?yàn)檫@是目前研究人員能夠以合理成本大規(guī)模生成的唯一無(wú)偏倚的單細(xì)胞分辨率數(shù)據(jù)。遺憾的是，測(cè)序數(shù)據(jù)通常是純觀察性的，因此通常不足以推斷細(xì)胞生物學(xué)中的因果關(guān)系。即使有來(lái)自數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的觀察數(shù)據(jù)，虛擬細(xì)胞模型也無(wú)法確定導(dǎo)致觀察到的相關(guān)性出現(xiàn)的因果效應(yīng)。了解因果關(guān)系對(duì)于構(gòu)建基于生物學(xué)機(jī)制的真正的“虛擬細(xì)胞”模型至關(guān)重要。

Arc 研究所的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)收集大規(guī)模的擾動(dòng)數(shù)據(jù)來(lái)彌補(bǔ)單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)不足：即通過(guò)實(shí)驗(yàn)（例如使用 CRISPR 基因編輯工具）生成的數(shù)據(jù)，在實(shí)驗(yàn)中特意改變特定基因以觀察其對(duì)細(xì)胞的影響。與觀察性數(shù)據(jù)不同，擾動(dòng)數(shù)據(jù)捕捉了基因之間的因果關(guān)系，直接反映了潛在的生物學(xué)機(jī)制?？赡苄枰獢?shù)萬(wàn)次觀察才能推斷出兩個(gè)基因之間的直接相互作用關(guān)系，而擾動(dòng)數(shù)據(jù)僅通過(guò)一次測(cè)量就能捕捉到相同的相互作用關(guān)系。研究團(tuán)隊(duì)以獨(dú)特的方式將技術(shù)開發(fā)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，從而能夠迅速擴(kuò)大數(shù)據(jù)收集規(guī)模，并在建模方法上進(jìn)行創(chuàng)新。

迄今為止，大多數(shù)單細(xì)胞數(shù)據(jù)來(lái)自規(guī)模較小的研究，其中技術(shù)和來(lái)源批次的差異降低了跨多個(gè)項(xiàng)目無(wú)縫整合數(shù)據(jù)的能力。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)并推出了scBaseCount，這是該領(lǐng)域首個(gè)AI 智能體，旨在統(tǒng)一收集和分析單細(xì)胞數(shù)據(jù)，以最大程度減少分析誤差。scBaseCount 也是目前最大的單細(xì)胞數(shù)據(jù)開源庫(kù)。STATE 本身也能夠直接建模這些“混雜”因素，這使其能夠整合來(lái)自世界各地不同實(shí)驗(yàn)室的大量不同數(shù)據(jù)集。

研究團(tuán)隊(duì)表，盡管 STATE 只是未來(lái)將不斷改進(jìn)的虛擬細(xì)胞模型中的第一個(gè)版本，但隨著虛擬細(xì)胞訓(xùn)練數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性也在提高。這似乎是一個(gè)顯而易見的結(jié)果——Scaling Laws（標(biāo)度律），模型性能隨規(guī)模（例如參數(shù)、數(shù)據(jù)量、計(jì)算量）增長(zhǎng)而遵循冪律關(guān)系。但實(shí)際上，Scaling Laws 在生物學(xué)領(lǐng)域直到最近才得以確立，Arc 研究所的研究團(tuán)隊(duì)去年發(fā)布了 DNA 大語(yǔ)言模型Evo，首次揭示了 DNA 語(yǔ)言建模中的 Scaling Laws。

STATE 的使用案例可能遵循與蛋白質(zhì)折疊模型類似的模式——AlphaFold不僅因?yàn)槟軌驕?zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)而變得有用，還因?yàn)檠芯咳藛T找到了將其預(yù)測(cè)結(jié)果整合到工作流程中的方法。例如，通過(guò)快速預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，研究人員能夠更快地發(fā)現(xiàn)可能與這些蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子。

同樣，研究人員不僅可以利用STATE 以及未來(lái)的其他模型來(lái)模擬細(xì)胞對(duì)干擾的反應(yīng)，還可以利用這些預(yù)測(cè)來(lái)提名并實(shí)驗(yàn)性地發(fā)現(xiàn)新藥。

STATE：一種基于 Transfomer 的用于預(yù)測(cè)細(xì)胞集合中的擾動(dòng)效應(yīng)的虛擬細(xì)胞模型

構(gòu)建虛擬細(xì)胞模型的最終愿景，是幫助科學(xué)家探索更廣闊的組合可能性空間。任何活細(xì)胞都可以通過(guò)無(wú)數(shù)種方式進(jìn)行改變，而要測(cè)試每一種可能的基因突變或藥物治療（比如針對(duì)癌細(xì)胞的治療）是不可能的。一個(gè)高度預(yù)測(cè)性的虛擬細(xì)胞模型將解決這個(gè)問(wèn)題。STATE 正是朝著這個(gè)方向邁出的第一步，其目標(biāo)是通過(guò)未來(lái)的迭代的虛擬細(xì)胞模型最終達(dá)到實(shí)驗(yàn)級(jí)精度。這將使科學(xué)家能夠進(jìn)行數(shù)百萬(wàn)次的計(jì)算機(jī)模擬干預(yù)，從而在進(jìn)行原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中“縮小”他們的假設(shè)范圍。

為了助力這一愿景，研究團(tuán)隊(duì)還推出了Cell_Eval，這是一個(gè)用于虛擬細(xì)胞建模的全面評(píng)估框架，它超越了該領(lǐng)域傳統(tǒng)的基于表達(dá)計(jì)數(shù)等指標(biāo)的評(píng)估方法，納入了一系列具有生物學(xué)相關(guān)性和可解釋性的指標(biāo)，重點(diǎn)關(guān)注差異表達(dá)預(yù)測(cè)和干擾強(qiáng)度估計(jì)。希望 Cell_Eval 能夠幫助透明地評(píng)估當(dāng)前及未來(lái)各代虛擬細(xì)胞模型。此外，Arc 研究所還推出了一個(gè)虛擬細(xì)胞挑戰(zhàn)賽。詳情：

總的來(lái)說(shuō)，Arc 研究所公布的這個(gè)虛擬細(xì)胞模型——STATE，希望生物學(xué)家們能夠使用它，并開始探索將其融入自身工作的途徑。

論文鏈接：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.26.661135v1