撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

生成具有時間分辨率的多細胞預(yù)測仍然是一個開放性的計算挑戰(zhàn)。生物信息學技術(shù)和機器學習可以根據(jù)單細胞分析中的瞬時快照預(yù)測單個細胞類型的細胞軌跡和動態(tài)表型變化，但它們無法解釋整個多細胞生態(tài)系統(tǒng)中更復(fù)雜的時序變化。

因此，我們需要更先進的計算工具來填補測量時間點之間的空白，并利用生物學知識和機制從頭預(yù)測多細胞系統(tǒng)中未觀測到的新興行為。

而現(xiàn)在，國際頂尖學術(shù)期刊Cell發(fā)表的一項最新研究，實現(xiàn)了預(yù)測組織中細胞隨時間的活動，就像使用天氣預(yù)報模型預(yù)測風暴的發(fā)生。這一突破基于一套革命性的“細胞語法”，只需使用簡單的人類自然語言描述，就能模擬癌細胞轉(zhuǎn)移、免疫細胞作戰(zhàn)甚至大腦發(fā)育，讓沒有編程背景的生物學家也能構(gòu)建虛擬細胞實驗室，從而加速癌癥、神經(jīng)科學等領(lǐng)域的突破。

該研究于 2025 年 7 月 25 日發(fā)表于Cell期刊，論文題為：Human interpretable grammar encodes multicellular systems biology models to democratize virtual cell laboratories，論文作者來自印第安納大學、約翰·霍普金斯大學、馬里蘭大學醫(yī)學院。

該論文提出一個概念框架——細胞行為假設(shè)語法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），該框架利用自然語言描述細胞規(guī)則來構(gòu)建數(shù)學模型，能夠系統(tǒng)地整合生物學知識和多組學數(shù)據(jù)以生成計算機模擬的虛擬細胞（Virtual Cell）模型，從而開展虛擬的“思維實驗”（Thought Experiments），以檢驗并拓展我們對多細胞系統(tǒng)的理解，并生成新的驗證的假設(shè)。

該研究進一步展示了該語法在從頭構(gòu)建機制模型以及利用多組學數(shù)據(jù)構(gòu)建模型方面的應(yīng)用，例如預(yù)測癌癥轉(zhuǎn)移、破解癌癥耐藥性，展示了其應(yīng)用潛力，并通過模擬大腦發(fā)育展示了其更廣泛的應(yīng)用性。該方法將生物學、臨床醫(yī)學和系統(tǒng)生物學研究與大規(guī)模數(shù)學建模相結(jié)合，使研究人員能夠預(yù)測多細胞涌現(xiàn)行為。

細胞作為動態(tài)演化的生態(tài)系統(tǒng)相互作用。盡管近期的單細胞和空間多組學技術(shù)能夠量化單個細胞的特征，但預(yù)測其演化仍需借助數(shù)學建模。

基于機制的數(shù)學建?？梢詫㈧o態(tài)高分辨率數(shù)據(jù)擴展到多細胞動態(tài)分析?；?strong>智能體（Agent）的建模是一種強大的數(shù)學技術(shù)，通過定義群體中每個智能體的身份、狀態(tài)和局部條件規(guī)則，預(yù)測這些個體行為共同演化出的復(fù)雜群體行為。在一系列模擬時間步長中，每個智能體通過評估自身周圍環(huán)境和內(nèi)部狀態(tài)變量來計算下一步行為。

基于智能體的模型（ABM）非常適用于研究多細胞生物系統(tǒng)的動態(tài)，因為每個智能體可編碼為基于細胞狀態(tài)、類型和相關(guān)行為規(guī)則的虛擬細胞（Virtual Cell）。通過編碼多細胞系統(tǒng)的規(guī)則，ABM 能夠進行細胞動態(tài)的計算機模擬實驗，即使缺乏時序測量數(shù)據(jù)也能實現(xiàn)建模。

在無法進行全面實驗的人類發(fā)育和疾病研究中，ABM 已被用作強大的計算機模型來驗證假設(shè)。通過預(yù)測細胞未來狀態(tài)及擾動的影響，ABM 為生成數(shù)字孿生和虛擬臨床試驗提供了強大工具集。此外，在不同生物條件下大規(guī)模運行 ABM 仿真的能力，可提升對復(fù)雜系統(tǒng)生物學的理解并預(yù)測未來細胞行為?？傊?，這類計算機模型可為實驗室實驗或臨床試驗確定優(yōu)先級，從而突破現(xiàn)實實驗的成本和實際限制。

像寫句子一樣建模

傳統(tǒng)的生物模型需要復(fù)雜的數(shù)學方程和編程技巧，只有少數(shù)專家能操作。而人體內(nèi)數(shù)十萬億細胞的互動猶如一場精密交響樂——免疫細胞如何識別腫瘤？癌細胞如何逃逸？這些動態(tài)過程難以用傳統(tǒng)方法捕捉。

在這項研究中，研究團隊開發(fā)了一套細胞行為假設(shè)語法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），該語法彌合了生物學和數(shù)學建模之間的鴻溝，其使用人類自然語言定義細胞規(guī)則，例如“低氧讓癌細胞加速移動”或“免疫細胞會追殺癌細胞”；再將這些句子在基于智能體的模型（ABM）中轉(zhuǎn)換為數(shù)學方程式語言，驅(qū)動虛擬細胞在計算機中“生長”。

虛擬實驗室的三大戰(zhàn)場

1、癌癥戰(zhàn)場：預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移

通過模擬胰腺癌細胞與癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）之間的互動，發(fā)現(xiàn) CAF 會分泌信號誘導癌細胞“變形”（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化），加速癌細胞轉(zhuǎn)移，但高密度的 CAF 反而形成物理屏障，封鎖癌細胞出路。

2、免疫戰(zhàn)場：破解腫瘤轉(zhuǎn)移

模擬免疫治療過程時發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞會“叛變”，分泌 EGF 信號激活乳腺癌細胞遷移能力。這一虛擬發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團隊通過實驗證實，阻斷 EGF 受體，乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移率下降 75%。

3、腦科學戰(zhàn)場：重建大腦皮層

研究團隊使用這套語法模擬了大腦發(fā)育，干細胞通過不對稱分裂形成不同皮層，參數(shù)校準自艾倫腦圖譜（Allen Brain Atlas）的空間轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)，精確復(fù)現(xiàn)了體感皮層與聽覺皮層的差異。

開啟“虛擬臨床試驗”時代

研究團隊用胰腺癌患者數(shù)據(jù)初始化模型，虛擬測試了不同免疫療法組合，測試結(jié)果顯示，巨噬細胞含量高的腫瘤對三聯(lián)療法（抗PD-1 + 抗CD137 + GVAX 疫苗）響應(yīng)最佳，這為個性化治療打開了新大門。

最后，研究團隊總結(jié)道，該研究提出的細胞語法對于構(gòu)建多細胞系統(tǒng)模型大有裨益，這一概念框架和工具，可以超越單細胞特征描述，邁進多細胞系統(tǒng)生物學，并最終進行虛擬細胞和組織實驗。

值得一提的是，研究團隊已免費開源了該細胞語法。未來，研究人員或許只需要輸入幾句話，就能快速測試藥物方案，把抗癌藥物研發(fā)周期從十年縮短至“屏幕前的一夜”。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00750-0