長(zhǎng)期以來(lái)，乙肝治療面臨諸多挑戰(zhàn)，新藥研發(fā)進(jìn)展備受關(guān)注。中國(guó)原研乙肝新藥HH-003注射液（Libevitug，立貝韋塔單抗），由華輝安健研發(fā)，是全球首個(gè)靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1（PreS1）區(qū)的中和抗體。它通過(guò)特異性結(jié)合HBV/HDV表面的PreS1區(qū)域，阻斷HBV、HDV和其受體NTCP的結(jié)合從而阻止病毒進(jìn)入肝細(xì)胞，中和病毒的感染。這一獨(dú)特的作用機(jī)制有望防止新的肝細(xì)胞被感染，并減少循環(huán)中的病毒和HBsAg（乙肝表面抗原）水平，為慢性乙肝的功能性治愈提供了新的思路，有望改寫乙肝治療格局。

一、HH-003乙肝新藥最新消息：獲優(yōu)先審評(píng)資格，上市在即

HH-003的研發(fā)之路捷報(bào)頻傳。2025年1月7日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布公告，HH-003注射液擬納入優(yōu)先審評(píng)程序，用于治療慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染，標(biāo)志著該藥距離上市更近一步。

回顧其歷程，HH-003已展現(xiàn)出強(qiáng)大的科學(xué)價(jià)值和臨床潛力：

2023年4月：獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心突破性治療品種認(rèn)定。

2024年11月：獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）突破性療法認(rèn)定（BTD），同樣用于治療慢性HDV感染。

2024年12月： 其新藥上市申請(qǐng)（NDA）獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局正式受理。

目前，HH-003注射液的上市申請(qǐng)已納入優(yōu)先審評(píng)，意味著該藥有望加速來(lái)到患者身邊。

圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)

二、HH-003研發(fā)突破：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的里程碑

HH-003的研發(fā)源于北京生命科學(xué)研究所李文輝教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成功地發(fā)現(xiàn)了HBV和HDV的功能性受體：主要在肝臟中表達(dá)的?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）。憑借這一貢獻(xiàn)，李文輝博士榮獲2020年巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)（乙肝研究和治療領(lǐng)域的最高榮譽(yù)）。HH003正是利用這一發(fā)現(xiàn)，通過(guò)阻斷病毒與NTCP的結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，體現(xiàn)了我國(guó)在乙肝抗病毒機(jī)制研究和新藥創(chuàng)制上的實(shí)力。

HH-003國(guó)內(nèi)研發(fā)歷程

圖片來(lái)源：摩熵醫(yī)藥全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

與傳統(tǒng)的抗病毒藥物不同，HH003擁有雙重作用機(jī)制：一方面能夠阻斷病毒入侵肝細(xì)胞，打破病毒在肝臟中持續(xù)存在的感染和再感染循環(huán)；另一方面，它潛在具備Fc介導(dǎo)的免疫效應(yīng)功能，能夠清除游離病毒和已被病毒感染的肝細(xì)胞。

這種獨(dú)特的作用機(jī)制為HH003提供了雙管齊下的抗病毒能力——既防止新感染發(fā)生，又清除已有感染。相較于傳統(tǒng)藥物僅能抑制病毒復(fù)制，HH003在治療策略上實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。

三、HH-003臨床數(shù)據(jù)亮眼：療效與安全性獲驗(yàn)證

（1）Ib期試驗(yàn)：免疫清除期患者顯著獲益

摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，HH-003自2019年起在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，已完成多項(xiàng)I期和II期研究。2022年11月，華輝安健在美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AASLD2022）上首次公布了HH003的Ib期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。研究表明，HH-003在研究中展現(xiàn)出了良好的安全性和抗病毒活性。在免疫清除組受試者中，經(jīng)HH-003每?jī)芍芤淮戊o脈注射，共三次給藥后，明確觀察到了HBV DNA及乙肝表面抗原的下降。

（2）II期試驗(yàn)：丁肝患者病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)77.8%

基于Ib期的積極結(jié)果，HH-003迅速進(jìn)入II期臨床開(kāi)發(fā)階段。在歐洲肝病協(xié)會(huì)（EASL）2023年會(huì)上公布的II期研究（HH003-201，NCT05674448）結(jié)果顯示，在慢性HBV/HDV合并感染患者中，接受HH-003治療24周后，77.8%的患者實(shí)現(xiàn)了顯著的病毒學(xué)應(yīng)答（HDV RNA下降），同時(shí)反映肝臟炎癥的關(guān)鍵指標(biāo)ALT水平也得到顯著改善，進(jìn)一步證實(shí)了其顯著的抗病毒活性和良好的安全性。另外，華輝安健正在開(kāi)展一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（HH003-204，NCT05861674），用于評(píng)估HH-003治療慢性丁肝的療效和安全性。

HH-003二期臨床試驗(yàn)（NCT05674448）詳情

圖片來(lái)源：摩熵醫(yī)藥全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)

（3）針對(duì)未經(jīng)治 HBeAg 陽(yáng)性慢乙肝：效果良好

研究人員針對(duì)未經(jīng)治 HBeAg 陽(yáng)性慢乙肝患者開(kāi)展了 HH-003的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗病毒活性研究，并于2022美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布部分結(jié)果。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，67名未經(jīng)治HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者被納入并隨機(jī)分配。結(jié)果顯示，HH-003安全且耐受性良好，在未經(jīng)治HBeAg 陽(yáng)性慢乙肝參與者中呈現(xiàn)劑量依賴性PK曲線。三劑20mg/kg的HH-003在免疫活性參與者中展現(xiàn)出最佳劑量暴露和抗病毒活性。

四、HH-003能徹底治愈乙肝嗎？

從目前的研究數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，HH003在乙肝及丁肝治療中展現(xiàn)出了顯著的抗病毒效果和良好的安全性，但尚未有證據(jù)表明其能徹底治愈乙肝。核心挑戰(zhàn)在于HBV的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）可在肝細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期潛伏，單藥難以徹底清除。不過(guò)，HH-003的雙重機(jī)制為聯(lián)合治療提供了基礎(chǔ)——未來(lái)與核衣殼抑制劑（如廣生堂的GST-HG141）、RNA干擾療法（如GSK的Bepirovirsen）或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用，有望通過(guò)“多靶點(diǎn)打擊”提高功能性治愈率。

五、HH-003市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局：機(jī)遇與挑戰(zhàn)同在

華輝安健不僅在推進(jìn)HH-003，其“長(zhǎng)效升級(jí)版”HH-006注射液（皮下注射，長(zhǎng)周期給藥）也于2023年10月獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局臨床批準(zhǔn)，用于慢性乙肝治療，豐富了其研發(fā)管線。

全球乙肝創(chuàng)新藥研發(fā)階段分布

圖片來(lái)源：摩熵醫(yī)藥全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)

在競(jìng)爭(zhēng)格局方面，HH-003的核心競(jìng)品涵蓋多種機(jī)制：

同類PreS1單抗：如已獲批用于丁肝治療的Hepcludex (Bulevirtide)，同樣阻斷病毒入侵。

RNAi療法：如GSK的Bepirovirsen（預(yù)計(jì)2026年上市）、Vir的VIR-2218，通過(guò)降解病毒mRNA抑制復(fù)制。

核衣殼抑制劑：如廣生堂的GST-HG141，干擾病毒衣殼組裝。

傳統(tǒng)療法：長(zhǎng)效干擾素（如派格賓），通過(guò)免疫激活和直接抗病毒作用競(jìng)爭(zhēng)。

市場(chǎng)層面，HH-003在丁肝領(lǐng)域有望成為中國(guó)首個(gè)獲批藥物，雖然面臨全球已上市的Hepcludex競(jìng)爭(zhēng)，但后者尚未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，HH-003具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)。在乙肝領(lǐng)域，則需與Bepirovirsen、VIR-2218等創(chuàng)新藥及干擾素競(jìng)爭(zhēng)。HH-003的核心優(yōu)勢(shì)在于其獨(dú)特的PreS1靶向機(jī)制和潛在的免疫清除能力。但單藥療效有限，需通過(guò)III期試驗(yàn)驗(yàn)證聯(lián)合療法效果，同時(shí)政策支持（如優(yōu)先審評(píng)）或進(jìn)一步增強(qiáng)其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。